血清同型半胱氨酸水平异常与脑小血管病的相关性研究
史宗杰 郑素洁 耿昱
[摘要]目的探讨血清同型半胱氨酸（Hcy）水平异常与脑小血管病（CSVD）的相关性。方法连续收集204例脑小血管病患者血清同型半胱氨酸及临床资料，其中腔隙性梗死（LI）103例，脑白质病变（WML）101例，以同期健康体检者56例为对照，研究血清同型半胱氨酸水平异常与脑小血管病的相关性。结果CSVD患者血清Hcy水平[（17.24±7.37）μmol/L]显著高于对照组[（13.70±7.08）μmol/L]，差异有统计学意义（P<0.01）。WML组Hcy水平[（18.66±7.06）μmol/L]显著高于LI组[（16.14±7.24）μmol/L]，差异有统计学意义（P<0.01）。Logistic回归分析显示Hcy水平与CSVD发病密切相关（OR=1.11，P<0.01），Hcy水平与WML及LI发病密切相关（OR=1.10、1.07，P<0.05）。结论血清同型半胱氨酸水平异常与脑小血管病具有显著相关性，且在脑白质病变组更显著。
[关键词]血清同型半胱氨酸；脑小血管病；腔隙性梗死；脑白质病变
中图分类号：R743文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）04_0277_03
[Abstract] Objective To investigate the relationship between serum homocysteine level and cerebral small vessel disease （SVD）. Methods 204 cases who diagnosed as CSVD were consecutively enrolled into this study. The patients with CSVD were further divided into lacunar infarction （LI） group with 103 cases and white matter lesion （WML） group with 101 cases. 56 healthy cases were enrolled as the normal control group. Then the relationship between serum homocysteine level and cerebral small vessel disease was investigated. Results Hcy level in CSVD was [（17.24±7.37）μmol/L]， which was significantly higher than the control group of [（13.70±7.08）μmol/L] （P<0.01）. Hcy level in WML was [（18.66±7.06）μmol/L] and was significantly higher than in LI [（16.14±7.24）μmol/L] （P<0.01）. Logistic regression analysis showed that Hcy levels was closely related with CSVD， （OR=1.11， P<0.01）. Hcy levels was closely related with WML and LI， （OR=1.10、1.07， P<0.05）. Conclusions There was a significant correlation between homocysteine and cerebral small vessel disease， it is more significant in the cerebral white matter lesion group.
[Key words] Serum homocysteine； Cerebral small vessel disease； Lacunar infarction； White matter lesion
随着人口老龄化的加速以及神经影像学技术的进步和广泛应用，脑小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）日益增多[1]。该病的危险因素、病因及发病机制等诸多方面的研究尚不充分。近年来，血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平与脑卒中的关系日益引起重视，证据显示高同型半胱氨酸水平增加脑卒中的风险[2]。但血清同型半胱氨酸水平与脑小血管病的关系尚不明确。为此，本研究通过检测脑小血管病患者血清同型半胱氨酸水平，以探讨两者的相关性。
1资料和方法
1.1一般资料：连续收集2013年1月至2013年12月在浙江省人民医院神经内科住院的204例脑小血管病患者临床资料，其中男134例，女70例，年龄36～85岁，平均（63.22±10.91）岁；其中腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）103例，脑白质病变（white matter lesion，WML）101例，诊断标准参考wahlund等[3]于2001年提出的适用于颅脑CT和MRI的分级方法。排除标准：（1）载体动脉伴粥样硬化斑块或任何程度狭窄；（2）心源性脑栓塞；（3）一氧化碳中毒、缺氧性脑病、免疫性白质脱髓鞘、代谢性疾病、遗传性疾病等明确病因所致的脑白质病变；（4）服用抗癫痫药物、左旋多巴、烟酸、叶酸、维生素B6、维生素B12等影响同型半胱氨酸代谢的药物者；（5）心、肺、肝、肾等重要脏器功能减退或衰竭者。同期健康体检者56例为对照组。
1.2方法：详细记录研究对象的性别、年龄、吸烟史、高血压病病史、糖尿病史、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、载脂蛋白A（apoA）、载脂蛋白B（apoB）、纤维蛋白原（Fbg），以及血清Hcy水平等临床资料。
1.3统计学处理：数据均经SPSS16.0版统计软件包处理，计量资料采用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较用χ2检验，多组间均数比较采用方差分析。将血清Hcy水平及其他单因素分析有统计学意义的变量作为自变量，进一步做多因素Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1CSVD组与对照组临床资料比较：CSVD组与对照组的糖尿病、吸烟史、TC、TG、HDL、LDL、apoA、apoB值比较差异无统计学意义（P>0.05），CSVD组平均Hcy水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。CSVD组高同型半胱氨酸血症（Hcy>15μmol/L）发生率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
3讨论
脑小血管病由穿支动脉和小动脉、毛细血管及小静脉病变导致的临床及影像学综合征。临床主要以卒中、认知、情感及功能下降为突出特点，影像学上主要表现为腔隙性梗死、脑白质病变、脑微出血等[3]。流行病学研究发现年龄、高血压、糖尿病、吸烟、酗酒、高胆固醇血症等是其危险因素，其中年龄和高血压最为明确[4]。随着脑卒中相关研究的深入，越来越多新的危险因素被发现，证据表明高同型胱氨酸血症是脑卒中的独立危险因素，但其与脑小血管病的关系仍不明确。
本研究结果显示脑小血管病患者血清Hcy平均水平显著高于对照组（P<0.01）。进一步的多因素Logistic回归分析结果显示Hcy水平变化与CSVD的发病密切相关，血清Hcy水平每升高1μmol/L，患CSVD的相对危险度增加1.11倍，这与Hassan等[5]研究结论一致。
CSVD由供应脑白质和深部灰质核团的小动脉病变引起，这些穿支动脉可发生局灶性梗死和弥漫的慢性缺血，影像学上表现为腔隙性梗死和脑白质病变，这是CSVD最常见的表现形式。为此我们进一步探讨了血清Hcy水平与CSVD不同亚型的关系，结果显示WML组Hcy平均水平明显高于LI组，差异具有显著性。这与Hassan A等研究结论一致。王拥军等[6]研究也证实Hcy水平在脑白质病变中最高，并且Hcy水平与脑白质病变的严重程度呈正相关。
研究发现内皮功能失调在脑小血管病的发病机制中起重要作用。Hcy通过一系列途径导致内皮损伤，目前研究认为这些途径包括：（1）脂蛋白过氧化Young等[7]研究发现，Hcy可促进低密度脂蛋白过氧化，形成氧化修饰低密度脂蛋白，后者激活导致血管内皮细胞凋亡的细胞自杀机制[8]。（2）自身氧化Hcy自身氧化成羟自由基、过氧化氢等氧自由基，通过脂质过氧化，内皮细胞细胞质与膜蛋白及某些酶交联成聚合物，细胞丧失活性。（3）细胞因子Hcy刺激内皮细胞产生多种细胞因子，如白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子等导致内皮细胞损伤。（4）直接抑制血管一氧化氮合酶活性。（5）激活N_甲基D_天冬氨酸受体Hcy激活N_甲基D_天冬氨酸受体，引发钙超载和氧自由基产生，通过促进凋亡和兴奋性毒物介导的细胞外毒性作用对内皮细胞产生损害[9]。Hcy通过以上途径使内皮损伤，内皮功能失调，血管壁通透性增强，血脑屏障破坏[10，11]，内皮依赖性舒张因子一氧化氮释放减少，血管持续收缩，最终导致脑白质和深部灰质核团缺血，临床上出现腔隙性脑梗死和脑白质病变。
综上所述，Hcy水平异常与CSVD的发病密切相关。临床上应重视筛查脑小血管病患者Hcy水平，对伴有高同型半胱氨酸血症的患者，建议给予维生素B6、维生素B12和叶酸口服降低同型半胱氨酸水平。
参考文献
[1]脑小血管病诊治专家共识组.脑小血管病的诊治专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（10）：893-896.
[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，（2）：146-153.
[3]Wardlaw JM， Smith C， Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease： insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol， 2013，12：483-497.
[4]Moran C， Phan TG， Srikanth VK.Cerebral small vessel disease： a review of clinical， radiological， and histopathological phenotypes[J]. Int J Stoke，2012，7（1）：36-46.
[5]Hassan A， Hunt B， O'Sullivan M， et a1. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease， acting via endothelial dysfunction [J]. Brain，2004，127（1）：212-219.
[6]Yongjun Wang， Yuetao Ma， Xingquan Zhao， et al. Homocysteine and ischemic stroke subtype： a relationship study in Chinese patients[J]. Neurological Research，2010，32（6）：636-641.
[7]Young PB， Kennedy S， Molloy AM， et al. Lipid peroxidation induced in vivo by hyperhomocysteinaemia in pigs[J]. Atherosclerosis，1997，129（1）：67-71.
[8]Dimmeler S， Haendeler J， Glle J， et al .Oxidized low_density lipoprotein induces apoptosis of human endothelial cells by activation of CPP32_like proteases. Amechanistic clue to the “response to injury” hypothesis[J]. Circulaion，1997，95（7）：1760-1763.
[9]Ho PI， Ortiz D， Rogers E， et al .Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity： glutamate excitotoxicity， kinase hyperactivation and DNA damage[J]. Neurosci Res，2002，70（5）：694-702.
[10]Lin JX， Tomimoto H， AkiguchiI， et al. Vascular cell components of the medullary arteries in Binswanger's disease brains： a morphometric and immunoelectron microscopic study[J]. Stroke，2000，31（8）：1838-1842.
[11]Wardlaw JM， Sandercock PAG， Dennis MS， et al. Is Breakdown of the blood_brain barrier responsible for lacunar stroke， Leukoaraios is， and Dementia[J]. Stroke，2003，34（3）：806-812.
（收稿日期：2014_3_18）
1.3统计学处理：数据均经SPSS16.0版统计软件包处理，计量资料采用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较用χ2检验，多组间均数比较采用方差分析。将血清Hcy水平及其他单因素分析有统计学意义的变量作为自变量，进一步做多因素Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1CSVD组与对照组临床资料比较：CSVD组与对照组的糖尿病、吸烟史、TC、TG、HDL、LDL、apoA、apoB值比较差异无统计学意义（P>0.05），CSVD组平均Hcy水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。CSVD组高同型半胱氨酸血症（Hcy>15μmol/L）发生率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
3讨论
脑小血管病由穿支动脉和小动脉、毛细血管及小静脉病变导致的临床及影像学综合征。临床主要以卒中、认知、情感及功能下降为突出特点，影像学上主要表现为腔隙性梗死、脑白质病变、脑微出血等[3]。流行病学研究发现年龄、高血压、糖尿病、吸烟、酗酒、高胆固醇血症等是其危险因素，其中年龄和高血压最为明确[4]。随着脑卒中相关研究的深入，越来越多新的危险因素被发现，证据表明高同型胱氨酸血症是脑卒中的独立危险因素，但其与脑小血管病的关系仍不明确。
本研究结果显示脑小血管病患者血清Hcy平均水平显著高于对照组（P<0.01）。进一步的多因素Logistic回归分析结果显示Hcy水平变化与CSVD的发病密切相关，血清Hcy水平每升高1μmol/L，患CSVD的相对危险度增加1.11倍，这与Hassan等[5]研究结论一致。
CSVD由供应脑白质和深部灰质核团的小动脉病变引起，这些穿支动脉可发生局灶性梗死和弥漫的慢性缺血，影像学上表现为腔隙性梗死和脑白质病变，这是CSVD最常见的表现形式。为此我们进一步探讨了血清Hcy水平与CSVD不同亚型的关系，结果显示WML组Hcy平均水平明显高于LI组，差异具有显著性。这与Hassan A等研究结论一致。王拥军等[6]研究也证实Hcy水平在脑白质病变中最高，并且Hcy水平与脑白质病变的严重程度呈正相关。
研究发现内皮功能失调在脑小血管病的发病机制中起重要作用。Hcy通过一系列途径导致内皮损伤，目前研究认为这些途径包括：（1）脂蛋白过氧化Young等[7]研究发现，Hcy可促进低密度脂蛋白过氧化，形成氧化修饰低密度脂蛋白，后者激活导致血管内皮细胞凋亡的细胞自杀机制[8]。（2）自身氧化Hcy自身氧化成羟自由基、过氧化氢等氧自由基，通过脂质过氧化，内皮细胞细胞质与膜蛋白及某些酶交联成聚合物，细胞丧失活性。（3）细胞因子Hcy刺激内皮细胞产生多种细胞因子，如白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子等导致内皮细胞损伤。（4）直接抑制血管一氧化氮合酶活性。（5）激活N_甲基D_天冬氨酸受体Hcy激活N_甲基D_天冬氨酸受体，引发钙超载和氧自由基产生，通过促进凋亡和兴奋性毒物介导的细胞外毒性作用对内皮细胞产生损害[9]。Hcy通过以上途径使内皮损伤，内皮功能失调，血管壁通透性增强，血脑屏障破坏[10，11]，内皮依赖性舒张因子一氧化氮释放减少，血管持续收缩，最终导致脑白质和深部灰质核团缺血，临床上出现腔隙性脑梗死和脑白质病变。
综上所述，Hcy水平异常与CSVD的发病密切相关。临床上应重视筛查脑小血管病患者Hcy水平，对伴有高同型半胱氨酸血症的患者，建议给予维生素B6、维生素B12和叶酸口服降低同型半胱氨酸水平。
参考文献
[1]脑小血管病诊治专家共识组.脑小血管病的诊治专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（10）：893-896.
[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，（2）：146-153.
[3]Wardlaw JM， Smith C， Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease： insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol， 2013，12：483-497.
[4]Moran C， Phan TG， Srikanth VK.Cerebral small vessel disease： a review of clinical， radiological， and histopathological phenotypes[J]. Int J Stoke，2012，7（1）：36-46.
[5]Hassan A， Hunt B， O'Sullivan M， et a1. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease， acting via endothelial dysfunction [J]. Brain，2004，127（1）：212-219.
[6]Yongjun Wang， Yuetao Ma， Xingquan Zhao， et al. Homocysteine and ischemic stroke subtype： a relationship study in Chinese patients[J]. Neurological Research，2010，32（6）：636-641.
[7]Young PB， Kennedy S， Molloy AM， et al. Lipid peroxidation induced in vivo by hyperhomocysteinaemia in pigs[J]. Atherosclerosis，1997，129（1）：67-71.
[8]Dimmeler S， Haendeler J， Glle J， et al .Oxidized low_density lipoprotein induces apoptosis of human endothelial cells by activation of CPP32_like proteases. Amechanistic clue to the “response to injury” hypothesis[J]. Circulaion，1997，95（7）：1760-1763.
[9]Ho PI， Ortiz D， Rogers E， et al .Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity： glutamate excitotoxicity， kinase hyperactivation and DNA damage[J]. Neurosci Res，2002，70（5）：694-702.
[10]Lin JX， Tomimoto H， AkiguchiI， et al. Vascular cell components of the medullary arteries in Binswanger's disease brains： a morphometric and immunoelectron microscopic study[J]. Stroke，2000，31（8）：1838-1842.
[11]Wardlaw JM， Sandercock PAG， Dennis MS， et al. Is Breakdown of the blood_brain barrier responsible for lacunar stroke， Leukoaraios is， and Dementia[J]. Stroke，2003，34（3）：806-812.
（收稿日期：2014_3_18）
1.3统计学处理：数据均经SPSS16.0版统计软件包处理，计量资料采用（x-±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较用χ2检验，多组间均数比较采用方差分析。将血清Hcy水平及其他单因素分析有统计学意义的变量作为自变量，进一步做多因素Logistic回归分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1CSVD组与对照组临床资料比较：CSVD组与对照组的糖尿病、吸烟史、TC、TG、HDL、LDL、apoA、apoB值比较差异无统计学意义（P>0.05），CSVD组平均Hcy水平显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。CSVD组高同型半胱氨酸血症（Hcy>15μmol/L）发生率明显高于对照组，差异有统计学意义（P<0.01），见表1。
3讨论
脑小血管病由穿支动脉和小动脉、毛细血管及小静脉病变导致的临床及影像学综合征。临床主要以卒中、认知、情感及功能下降为突出特点，影像学上主要表现为腔隙性梗死、脑白质病变、脑微出血等[3]。流行病学研究发现年龄、高血压、糖尿病、吸烟、酗酒、高胆固醇血症等是其危险因素，其中年龄和高血压最为明确[4]。随着脑卒中相关研究的深入，越来越多新的危险因素被发现，证据表明高同型胱氨酸血症是脑卒中的独立危险因素，但其与脑小血管病的关系仍不明确。
本研究结果显示脑小血管病患者血清Hcy平均水平显著高于对照组（P<0.01）。进一步的多因素Logistic回归分析结果显示Hcy水平变化与CSVD的发病密切相关，血清Hcy水平每升高1μmol/L，患CSVD的相对危险度增加1.11倍，这与Hassan等[5]研究结论一致。
CSVD由供应脑白质和深部灰质核团的小动脉病变引起，这些穿支动脉可发生局灶性梗死和弥漫的慢性缺血，影像学上表现为腔隙性梗死和脑白质病变，这是CSVD最常见的表现形式。为此我们进一步探讨了血清Hcy水平与CSVD不同亚型的关系，结果显示WML组Hcy平均水平明显高于LI组，差异具有显著性。这与Hassan A等研究结论一致。王拥军等[6]研究也证实Hcy水平在脑白质病变中最高，并且Hcy水平与脑白质病变的严重程度呈正相关。
研究发现内皮功能失调在脑小血管病的发病机制中起重要作用。Hcy通过一系列途径导致内皮损伤，目前研究认为这些途径包括：（1）脂蛋白过氧化Young等[7]研究发现，Hcy可促进低密度脂蛋白过氧化，形成氧化修饰低密度脂蛋白，后者激活导致血管内皮细胞凋亡的细胞自杀机制[8]。（2）自身氧化Hcy自身氧化成羟自由基、过氧化氢等氧自由基，通过脂质过氧化，内皮细胞细胞质与膜蛋白及某些酶交联成聚合物，细胞丧失活性。（3）细胞因子Hcy刺激内皮细胞产生多种细胞因子，如白细胞介素6、白细胞介素8、肿瘤坏死因子等导致内皮细胞损伤。（4）直接抑制血管一氧化氮合酶活性。（5）激活N_甲基D_天冬氨酸受体Hcy激活N_甲基D_天冬氨酸受体，引发钙超载和氧自由基产生，通过促进凋亡和兴奋性毒物介导的细胞外毒性作用对内皮细胞产生损害[9]。Hcy通过以上途径使内皮损伤，内皮功能失调，血管壁通透性增强，血脑屏障破坏[10，11]，内皮依赖性舒张因子一氧化氮释放减少，血管持续收缩，最终导致脑白质和深部灰质核团缺血，临床上出现腔隙性脑梗死和脑白质病变。
综上所述，Hcy水平异常与CSVD的发病密切相关。临床上应重视筛查脑小血管病患者Hcy水平，对伴有高同型半胱氨酸血症的患者，建议给予维生素B6、维生素B12和叶酸口服降低同型半胱氨酸水平。
参考文献
[1]脑小血管病诊治专家共识组.脑小血管病的诊治专家共识[J].中华内科杂志，2013，52（10）：893-896.
[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志，2010，（2）：146-153.
[3]Wardlaw JM， Smith C， Dichgans M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease： insights from neuroimaging[J]. Lancet Neurol， 2013，12：483-497.
[4]Moran C， Phan TG， Srikanth VK.Cerebral small vessel disease： a review of clinical， radiological， and histopathological phenotypes[J]. Int J Stoke，2012，7（1）：36-46.
[5]Hassan A， Hunt B， O'Sullivan M， et a1. Homocysteine is a risk factor for cerebral small vessel disease， acting via endothelial dysfunction [J]. Brain，2004，127（1）：212-219.
[6]Yongjun Wang， Yuetao Ma， Xingquan Zhao， et al. Homocysteine and ischemic stroke subtype： a relationship study in Chinese patients[J]. Neurological Research，2010，32（6）：636-641.
[7]Young PB， Kennedy S， Molloy AM， et al. Lipid peroxidation induced in vivo by hyperhomocysteinaemia in pigs[J]. Atherosclerosis，1997，129（1）：67-71.
[8]Dimmeler S， Haendeler J， Glle J， et al .Oxidized low_density lipoprotein induces apoptosis of human endothelial cells by activation of CPP32_like proteases. Amechanistic clue to the “response to injury” hypothesis[J]. Circulaion，1997，95（7）：1760-1763.
[9]Ho PI， Ortiz D， Rogers E， et al .Multiple aspects of homocysteine neurotoxicity： glutamate excitotoxicity， kinase hyperactivation and DNA damage[J]. Neurosci Res，2002，70（5）：694-702.
[10]Lin JX， Tomimoto H， AkiguchiI， et al. Vascular cell components of the medullary arteries in Binswanger's disease brains： a morphometric and immunoelectron microscopic study[J]. Stroke，2000，31（8）：1838-1842.
[11]Wardlaw JM， Sandercock PAG， Dennis MS， et al. Is Breakdown of the blood_brain barrier responsible for lacunar stroke， Leukoaraios is， and Dementia[J]. Stroke，2003，34（3）：806-812.
（收稿日期：2014_3_18）