高血压合并糖尿病患者血压变异性的研究进展
杨杨 吴金花 白亚静
[摘要] 血压变异性是指一定时间内血压的波动程度，其反映自主神经对血管调节的动态平衡。高血压合并糖尿病患者的自主神经功能紊乱、血管内皮损伤、炎症反应等都会引起血压变异性增大，从而增加心脑血管事件的发生率和病死率。稳定血压变异性，成为临床上预防、诊断和治疗高血压合并糖尿病的可行措施。
[关键词] 高血压；糖尿病；血压变异性
高血压、糖尿病是心血管疾病的重要危险因素，近年来，高血压合并糖尿病的发病率逐年上升，严重威胁着现代人们的健康。早期预防和治疗高血压合并糖尿病可以降低心血管终点事件。目前，我国对于高血压合并糖尿病的血压变异性（Blood pressure variability， BPV）研究较少，对其进行研究对指导高血压合并糖尿病患者的早期诊断、治疗及临床预后具有重要意义。本文就高血压合并糖尿病的血压变异性进行简要的综述。
1、 高血压合并糖尿病概述
1.1 高血压、糖尿病定义
《2013年中国高血压防治指南》将高血压的诊断标准定在收缩压≥140mmHg和/或舒张压≥90mmHg；《2015年ADA糖尿病医学诊疗标准》规定：（1）糖化血红蛋白≥6.5；（2）空腹血糖（FPG）≥126mg/dL（7.0mmol/L）；（3）2小时血糖（2hPG）≥200mg/dL（11.1mmol/L）；（4）有高血糖典型症状或高血糖危象患者随机血糖≥200mg/dL（11.1mmol/L），符合以上四项中的任何一项，即可诊断为糖尿病。
1.2 高血压、糖尿病流行学特点
高血压和糖尿病威胁着人类的健康，是现代常见的两种慢性疾病。这两种疾病无论是病因、互相影响还是危害上都存在共通性，因此被称为同源性疾病。目前我国高血压患病率为29.6%，人数约3.3亿；糖尿病患病率为11.6%，人数约1.139亿，两者经常伴随出现 。在高血压患者中，有50%左右伴有糖尿病[1]；在糖尿病患者中，发生高血压的机率比普通人群显著上升[2]。高血压合并糖尿病可增高心血管疾病的发生率[3]，两者合并的相关研究已成为医学领域研究热点之一。
2、BPV
2.1 BPV的概念
描述一定时间内血压波动的程度称为血压变异性。目前研究表明，BPV是心血管事件发生率的重要预测因素[4]，也是心血管事件预后的预测因子[5]，同时又与靶器官的损害密切相关[6]、[7]。按时间分类为瞬时变异、短时变异和长时变异；按原因分类为生理变异、病
理变异和药物变异。
2.2 BPV的影响因素
BPV是外部環境，体内激素以及遗传等多种因素相互作用的一个结果，如季节变异、体液因素及内皮因素等都影响BPV。短时变异主要受压力发射调节，表现为呼吸动作、体力和脑力活动。长时变异主要受自主神经调节，表现为睡眠、情绪、晨峰血压和血压的昼夜节律等。大动脉粥样硬化[8]，降压药物[9]，某些疾病如高血压、糖尿病等也可影响血压变异性[10]。
2.3 BPV的评价指标及检测方法
目前临床上常测算24 h、日间、夜间血压的平均值、标准差与变异系数。近年来，又出现了一些新的指标如评估血压波动的加权标准差；独立于均值的血压变异系数[11]、血压变化时率[12] 等。检测BPV主要包括时域法和频域法。时域法提供变异的大小，主要通过24h动脉血压检测（ABPM）进行，ABPM不仅可以检测患者血压的整体水平，还能提供血压参数BPV[13]。频域法提供变异的速度，主要通过频谱分析法计算。
2.4 BPV的临床意义
2015年CHEP高血压指南指出，ABPM是确诊高血压的首选方法，可见在临床上检测动脉血压有非常重要的意义：（1）BPV与靶器官损害有较为密切的关系，检测BPV有助于早期诊断高血压并发症。（2）BPV可作为独立预测脑血管事件风险的因素，检测BPV可以进行高血压的危险分层、病情评价及预后判断。（3）不同药物对BPV的影响不同，可以检测BPV以科学地调整高血压药物治疗，以便更好地控制血压。
3、BPV与高血压并糖尿病患者关系及其危害
人体的血压在一天的时间内是波动的，而不是恒定不变的，这是人体神经体液调节以及压力反射等多种因素共同作用的结果。BPV体现了自主神经系对血管调节的动态平衡，其产生与中枢神经脑干孤束核、压力反射和心血管交感神经有关。
3.1 BPV与高血压、糖尿病的关系
3.1.1 血压升高可通过以下途径使BPV增大：（1）高血压患者阻力血管结构异常，交感神经持续兴奋，垂体-下丘脑-肾上腺轴反馈调节系统紊乱，导致血压昼夜节律紊乱，BPV增大[14]。（2）高血压患者血管内皮受损、Ang Ⅱ增加、炎性细胞因子释放增加，加重氧化应激和端粒长度的缩短，从而导致弹性纤维断裂、动脉弹性下降、内膜损伤、脉压增大与BPV增大[15]。反过来，患者BPV 增高，交感神经持续兴奋，激活高血压患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统，血管紧张素Ⅱ生成增多，可造成血管收缩反应性增强，血压增高。
3.1.2 糖尿病导致患者的自主神经紊乱、血管内皮损伤、氧化应激均可影响BPV [16]。其机制如下：（1）糖尿病患者表现为高胰岛素血症，高胰岛素血症可使夜间的交感-迷走神经平衡失调，造成迷走神经功能受损，最终导致血压昼夜节律紊乱[17]。（2）糖尿病患者血糖水平升高可导致红细胞膜和血红蛋白被糖化，使红细胞的变形能力和携氧能力下降；也可使血红蛋白内的2，3-二磷酸甘油酸水平降低，使其释氧能力降低，导致血管内皮细胞缺血、缺氧及损伤，从而致使血管内皮结构及功能异常，BPV增大。（3）血糖水平升高引起糖基化终产物堆积，氧化应激反应增强，诱发炎性反应，影响内皮细胞功能，加速动脉硬化的进程，使BPV增大[18]。
3.1.3 高血壓合并糖尿病的患者比单纯性高血压或单纯糖尿病患者更容易出现动脉粥样硬化，因为高血压合并糖尿病的患者交感及副交感神经平衡调节失常较为明显，更易出现外周血管阻力增大，引起动脉管壁硬化，破坏血管顺应性，导致BPV增大[19]。另外，糖尿病患者的胰岛素抵抗和高胰岛素血症，导致体内神经体液调控机制平衡失调，造成心血管自主神经功能紊乱，交感神经持续兴奋，并最终导致外周阻力增加，BPV增大[20]。
3.2 BPV增大的危害
3.2.1 重要脏器损害：血压昼夜节律紊乱，尤其是夜间血压升高，使心脑血管系统长时间处于高负荷状态，血液动力学紊乱，加重心、脑、肾等靶器官损害。（1）心脏损害：BPV是心律失常的最新预测因素，并且独立于平均血压水平和心脏结构功能异常[21]；（2）脑损害：近年来研究说明BPV与脑卒中密切相关，英国TIA（UK-TIA）等[22]研究表明收缩压变异性越大，脑卒中发生风险越高；（3）肾脏损害：夜间BPV增大，肾小球内压力增大，导致血管内皮受损，MAU分泌增加[23]；（4）颈动脉粥样硬化：BPV增大，血压波动增大，易造成血管内膜损伤[24]，诱发血管炎性反应，加速动脉粥样硬化[25]。
3.2.2 BPV增大，血管灌注压时高时低，加重血压内皮受损程度，导致血脂异常集聚在血管壁，从而导致血脂代谢异常出现高脂血症。BPV增大加重微血管病变，可导致组织缺氧并通过乳酸作用减少尿酸盐的清除，最终形成高尿酸血症。高同型半胱氨酸血症也可造成血管内皮损伤，引起炎症反应，影响血管的舒缩功能，致使血管顺应性下降，导致BPV增大。
4、 改善BPV
对于高血压合并糖尿病患者，应该更加积极地控制血压达标，全面保护靶器官，降低心脑血管事件发生率。目前临床上主要是依据血压的波动情况和对靶器官的保护对高血压患者进行降压药物的选择，而对于改善BPV没有引起足够的重视。我国高血压患病率为29.6%，知晓率、治疗率和控制率分别为42.6%、34.1%与9.3%，接受降压治疗的患者中血压达标率仅为27.4%[26]。不同的降压药物对BPV的作用不同， 2005年Webb等[27]对389个经药物治疗的高血压患者进行了随机对照试验，结果表明钙拮抗剂较其他降压药物，降低SBPV的作用更强，袢利尿剂次之，而B受体阻滞剂有可能增加BPV。之后研究也表明，使用钙通道阻滞剂患者的SBPV和脑卒中发生率均低于使用B受体阻滞剂和血管及张素受体拮抗剂的患者[28]。
5、展望
血压变异性在高血压及糖尿病患者中的研究较多，但针对两病并发患者的全面细致研究仍相对较少，但在我国，高血压与糖尿病时常相伴发生，且发生率逐年增高。因此，如何对其进行有效的防治成为现代整个社会所关注的话题。此外，BPV的产生机制尚不十分明确，有关BPV的研究也不是很充分，仍有许多未知的问题需要进一步探索、解决。我们期待越来越多的医学工作者对其展开研究，促进24小时ABPM在高血压管理中的应用，在治疗两种原发病的基础上关注血压变异性的稳定性，进一步降低心脑血管事件发病率，有效保护靶器官，从而更好的指导治疗，提高患者生活质量。
参考文献：
1. Lastra G，？Syed S，？Kurukulasuriya LR， et al. Type 2 diabetes mellitus and hypertension：An update[J].Endocrinol Metab Clin North Am，？2014，43（1）：103-22.
2. Pedersen SD.Metabolic complications of obesity [J]. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab， 2013， 27（2）：179-193.
3. Cushman WC，？Evans GW，？Byington RP， et al.Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus[J].New Engl JMed，2010，362（17）：1577-1578.
4. Webb AJ，？Rothwell PM. Physiological Correlates of Beat-to-Beat， Ambulatory， and Day-to-Day Home Blood Pressure Variability After Transient Ischemic Attack or Minor Stroke[J]. Stroke， 2014，45（2）： 533-538.
5. Ko Y，？Park JH，？Yang MH， et al. The significance of blood pressure variability for the development of hemorrhagic transformation in acute is chemic stroke[J]. Stroke， 2010， 41（11）：2512-2518.
6. Krzych ？J，？Bochenek A.et al.Blood pressure variability：Epidemiological and issues[J].Cardiology，2013，20（2）：112-120.
7. Ciobanu AO，？Gherghinescu CL1，？Dulgheru R，et al. The impact of blood pressure variability on subclinical ventricular， renal and vascular dysfunction， in patients with hypertension and diabetes[J]. Maedica （Buchar）， 2013， 8（2）：129-136.
8. Schillaci G，？Bilo G，？Pucci G，？Laurent S， et al. Relationship Between Short-Term Blood Pressure Variability and Large-Artery Stiffness in Human Hypertension[J]. Hypertension， 2012， （8）： 369-377.
9. Schillaci G，？Pucci G. The importance of instability and visit-to-visit variability of blood pressure[J]. Expert Rev. Expert Rev Cardiovasc Ther，？ 2010， 8（8）： 1095-1097.
10. Matteucci E，？Della Bartola L，？Giampietro O， et al.Differences in circadian time structure of diastolic blood pressure between diabetes mellitus and essential hypertension[J].Diabetol Metab Syndr， 2012，4：51.
11. Dolan E，Obrien E. Blood pressure variability clarity for clinical pratice[J].Hypertension，2010，56（2）：179-181.
12. Bilo G，？Parati G， et al. Rate of blood pressure changes assessed by 24 h ambulatory blood pressure monitoring： another meaningful index of blood pressure variability？[J]. Hypertension， 2011， 29（6）： 1054-1058.
13. Mancia G，Fagard R，Narkiewicz K，et al.2013 ESH/ESC Guidelines for the Management of Arterial Hypertension[J].Blood Pressure，2014，23（1）：3-16.
14. Giles T. Relevance of blood pressure variation in the circadian onset of cardiovascular events[J]. J Hypertension Suppl，2005，23（1）：35-39.
15. Nagareddy PR， Rajput PS， Vasudevan H， et al. Inhibition of matrix met all oproteinase-2 improves endothelial function and prevents hypertension in insulin resistant rats[J]. Br J Phamacol，2012，165（3）：705-715.
16. Chen BX，Tian JP，Wang HX，et al.Effect of blood pressure variability on cardiovascular outcome in diabetic and nondiabetic patients with stroke[J].Stroke Cerebrove Dis，2014，23：2450-2457.
17. Anan F， Takahashi N， Oie T， et al. Role of insulin resistance in non-dipper essential hypertensive patients[J]. Hypertens Res，2003，26（9）：669-676.
18. Wei FF， Li Y， Zhang L， et al. Beat-to -beat treading-to-reading，and dart to day blood pressure variability in relation to organ damage in untreated Chinese. Hypertension，2014，63：790-796.
19. Rothwell PM. Limitations of the usual blood pressure hypothesis and importance of variability， instability， and episodic hypertension[J]. Lancet，2010，375（9718）：938-948.
20. Li G， Xu YL， Ling F， et al. Angiotensin converting enzyme 2 activation protects against pulmonary arterial hypertension through improving early endothelial function and mediating cytokines levels[J]. Chin Med J，2012，125（8）：1381-1388.
21. Postolache G， Oliveira M， Rocha I， et al. New insight into arrhythmia onset using HRV and BPV analysis[J]. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc，2011，（8）：2691-2694.
22. Rothwell PM， Howard SC， Dolan E， et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability， maximum systolic blood pressure， and episodic hypertension [J].Lancet，2010，375（9718）：895-905.
23. Tsioufis C，Andrikou I，Thomopoulos C，et a.Comparative prognostic role of nighttime blood pressure and nondipping profile on renal outcomes[J].Am J Nephrol，2011，33（3）：277-288.
24. Schillaci G，？Pucci G，？Parati G， et al. Blood Pressure Variability An Additional Target for Antihypertensive Treatment？[J]. Hypertension， 2011， 58： 133-135.
25. Lee HT，？Lim YH，？Kim BK， et al. The Relationship Between Ambulatory Arterial Stiffness Index and Blood Pressure Variability in Hypertensive Patients[J]. Korean Circ J， 2011， 41： 235-240.
26. Wang J，？Zhang L，？Wang F et al. Prevalence， Awareness， Treatment， and Control of Hypertension in China： Results From a National？Survey[J]. Am J Hypertens，？2014， 27（11）：1355-1361.
27. Longstreth WT Jr，？Arnold AM，？Beauchamp NJ Jr， et al. Incidence， Manifestations， and Predictors of Worsening White Matter on Serial Cranial Magnetic Resonance Imaging in the Elderly[J]. Stroke， 2005， 36（1）： 56-61.
28. Rothwell PM. Limtations of the usual blood-pressure hypothesis and impretance of variability， instability， and episodic hypertension[J]， Lancet， 2010， 375（9718）：938-948.