超声造影评价颈动脉斑块的应用现状及最新进展
丁晓明等
中图分类号：R54；R4451文献标识码：A文章编号：1009_816X（2015）04_0315_03
doi：103969/jissn1009_816x20150418脑血管病严重危害人类健康，颈动脉粥样硬化斑块是其重要病理基础，斑块的不稳定性是导致脑梗死的主要病因。相关研究显示斑块内新生血管（intraplaque neovascularization， IPN）与斑块的进展及不稳定性密切相关，并且是斑块内出血（intraplaque haemorrhage，IPH）的主要来源[1]。超声造影（contrast_enhanced ultrasound，CEUS）可以用来检测并定量评价IPN[2～5]。本文主要对CEUS评价颈动脉斑块的应用现状及最新进展作一综述。
1IPN与易损斑块的关系
营养颈动脉的血供主要来自外膜的滋养血管，而IPN由滋养血管产生。易损斑块内含有丰富的IPN，这种血管脆弱、容易破裂出血，IPH刺激斑块内巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶或胶原酶，消化纤维帽，导致斑块溃疡、破裂并继发血栓形成，出血后红细胞膜上胆固醇的释放成为斑块内游离胆固醇的一个重要来源，促进了巨噬细胞浸润及脂质核心的扩大。因此IPN是导致斑块进展及不稳定的重要因素。
2CEUS评价颈动脉斑块
21CEUS评价颈动脉斑块的原理：CEUS通过外周静脉注射造影剂增强血液的背向散射，可显著增强超声显像中血池与组织的对比度，不仅能够提高动脉粥样硬化斑块的显示率，还能够观察IPN的生成[6]。目前使用的造影剂微气泡是由不同成分的膜包裹氟化合物气体构成，直径约2～6μm，小于红细胞直径，但具有与红细胞相似的血流动力学特性，可自由通过组织微循环，是一种理想的血管内示踪剂[7]。CEUS可以用来检测并定量评价IPN，其主要定量分析指标有：感兴趣区（region of interest，ROI）；到达时间（arrival time，AT）：造影剂从肘静脉开始注射到ROI内出现的时间；到达时间差（difference of arrival time，DAT）：DAT=AT斑块-AT颈动脉；达峰时间（time to peak，TTP）：造影剂从肘静脉开始注射到ROI内达到最高浓度的时间；达峰时间差（difference of time to peak，DTTP）：DTTP=TTP斑块-TTP颈动脉；基础强度（basic intensity， BI）；峰值强度（peak intensity，PI）；增强强度（enhanced intensity，EI）：EI=PI-BI；时间-强度曲线（time_intensity curve，TIC）。颈动脉斑块CEUS分级标准[8]：Ⅰ级，斑块无增强；Ⅱ级，斑块基底部增强；Ⅲ级，斑块基底部和肩部增强；Ⅳ级，斑块基底部、肩部及内部增强。
22CEUS评价颈动脉斑块的优点：CEUS评价颈动脉斑块具有显像效果好、实时成像、定量分析、操作简便、无辐射、无损性、相对价廉、适用面广等诸多优点。
23CEUS评价颈动脉斑块的局限性：（1）斑块所致衰减影响IPN的显示；（2）勾画ROI时易受患者呼吸、吞咽动作及操作者移动探头的影响；（3）颈动脉斑块及IPN实际上是三维立体的结构，IPN的走行方向和分布是在立体的空间范围内，而当前CEUS评价颈动脉斑块一般采用二维成像模式，无法显示成像平面外的IPN。
3CEUS评价颈动脉斑块的应用现状
31提高低回声斑块及溃疡的检出率：Feinstein等[9]研究发现，应用CEUS可发现更多二维或彩色多普勒超声（color Doppler ultrasound，CDUS）遗漏的低回声斑块，准确地勾勒出斑块的轮廓并能清晰显示溃疡部位造影剂的填充，大大提高了低回声斑块及溃疡的检出率。van den Oord等[10]对100例无症状患者的颈动脉分别进行传统超声及CEUS检查，CEUS检出颈动脉粥样硬化斑块患者88例，传统超声只检出其中的77例，遗漏的均为低回声斑块。Ten Kate Gerrit等[11]研究了20例患者的39个颈动脉斑块，以计算机断层血管成像（computed tomographic angiography，CTA）为标准，CDUS检测溃疡的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值分别为29%、73%、54%、46%和57%，CEUS检测溃疡的敏感性、特异性、准确性、阳性预测值、阴性预测值分别为88%、59%、72%、63%和87%。检测IPN，其主要用途如下。
32识别易损斑块，预测脑血管事件的风险：相关研究表明：CEUS对软斑块IPN的检出率明显高于硬斑块[12]，与扁平型斑块相比，不规则型和溃疡型斑块内存在更多的IPN[13]。何慧疗等[8]运用CEUS分别对81例脑梗死患者和95例非脑梗死患者颈动脉斑块进行检测发现，颈动脉斑块CEUS增强级别是预测脑梗死的一个有效指标，增强级别越高，脑梗死的风险越大。Zhou等[14]研究发现，应用CEUS检测到的颈动脉IPN与经颅多普勒（transcranial color Doppler，TCD）检测到的微栓子（monitoring of microembolic signals，MES）存在相关性，而传统CDUS检测颈动脉斑块的声学特征与MES不存在相关性，证明CEUS可以较传统超声更好地识别高风险斑块。Hjelmgren等[4]提出了一套对比量化程序（Contrast Quantification Program，CQP），采用标准化的方法对颈动脉斑块CEUS检查结果进行分析，发现有脑卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）病史的患者，其CQP相关测值显著高于无症状的受检者，并且CQP相关测值具有很高的可重复性，因此在识别易损斑块和预测患者未来发生脑血管事件的风险方面具有重要的临床评估价值。
33药物治疗的疗效评估：Tian等[15]将20只兔子通过球囊损伤及高胆固醇饮食建立颈动脉粥样硬化模型，第16周进行颈动脉CEUS检查测量斑块最大增强强度（maximal video_intensity enhancement，MVE），同时进行血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）检查测量斑块总体积（total atheroma volume，TAV），后随机分为对照组和阿托伐他汀组（2mg/kg/day），第20周再次进行颈动脉CEUS和IVUS检查，结果显示：对照组MVE及TAV增加比例均大于阿托伐他汀组：MVE[（493±241）% vs （-69±156）%，P<001]，TAV[（193±94）% vs （-73±163）%，P<001），且MVE和TAV之间存在正相关关系（r=072，P<001）。倪双双等[16]选择经二维超声检查发现颈动脉粥样硬化软斑的急性脑梗死患者60例，治疗组（30例）给予阿托伐他汀40mg/d，对照组（30例）不给予阿托伐他汀，治疗前及治疗3个月后对颈动脉软斑进行CEUS检查及声学定量分析，结果治疗3个月后治疗组斑块EI值较治疗前及对照组明显减少（P<005），对照组治疗前后斑块EI值差异无统计学意义（P>005），说明大剂量阿托伐他汀短期治疗颈动脉斑块后，IPN减少，CEUS可以作为阿托伐他汀对颈动脉斑块疗效的评价手段。
34围手术期评估：Shao等[17]研究发现：CEUS显示斑块Ⅳ级增强的患者，颈动脉支架（Carotid Artery Stenting，CAS）组不良事件的发生率显著高于颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）组（5556% vs 714%，P<005），CEUS可作为围手术期评估方法来决定对不同的患者采用CEA还是CAS治疗。Shalhoub等[18]对31例等待CEA的患者进行延迟相颈动脉超声造影（late_phase contrast_enhanced ultrasound，LP_CEUS）检查，术后一半标本进行定量免疫组织学分析，一半标本进行细胞生物学分析，结果显示：LP_CEUS≥0组CD68，CD31，IL_6，MMP_1，MMP_3等测值均高于LP_CEUS<0组（P<005），证明LP_CEUS反应了诱发斑块破裂的炎症和血管生成的关键生物学特征。Faggioli等[19]应用CEUS对22例CEA患者进行术前评估，定量分析颈动脉IPN的增强分贝（decibel enhancement， dB_E），斑块标本均进行组织学检查评估易损性，结果显示dB_E测值有症状组高于无症状组[（74±05）DB vs （35±14）DB，P<001），纤维帽厚度<200μm组高于≥200μm组[（596±15）DB vs （30±10）DB，P<001），炎性浸润组高于无炎性浸润组[（74±12）DB vs （32±09）DB，P<005），斑块组织学易损性评分1分6例dB_E（25±06）DB，2分10例dB_E（46±08）DB，3分0例，4分3例dB_E（71±05）DB，5分3例dB_E（76±02）DB。
4CEUS评价颈动脉斑块的最新研究进展
41CEUS三维成像技术：通过对斑块及IPN内部造影信号的采集重建与后处理，可以将斑块及IPN的走行以立体的形式呈现出来，与CEUS二维成像技术相比具有明显的优势。赵雅萍等[20]初步研究发现：CEUS三维成像可以更全面地反映颈动脉IPN的空间分布特点，对IPN显示情况优于CEUS二维成像。
42分子靶向CEUS技术：人们将特异性配体连接到造影剂微泡表明，使它到达感兴趣的组织或器官，选择性地与相应受体结合，从而达到特异性增强靶区超声信号的目的。研究使用有靶向性的微型气泡，可以显示与动脉粥样硬化血管生成有关的细胞粘附分子及其受体，目前相关动物实验的研究已经开始[21]。IPN内皮细胞表达更多的黏附分子，诱导白细胞聚集，释放多种炎性细胞因子，炎性细胞及炎性因子对斑块脂质核心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解均有明显影响。通过使用分子成像，人们不仅能够确定IPN的存在，而且能够评估IPN生成的活性。靶向声学造影剂不仅能作为诊断疾病的工具，还可作为药物或基因治疗的载体和传输工具，利用携带治疗性药物或基因的靶向超声造影剂作为运输工具，在CEUS图像引导下直接将药物或基因输送到病变部位，从而达到靶向治疗的目的，帮助临床医生为患者制定个体化的治疗方案，那更是一个令人激动的新领域。
综上所述，CEUS对IPN的研究为我们认识动脉粥样硬化斑块的发病机制和防治带来了深刻的影响。随着CEUS三维成像技术及具有诊断和治疗双重作用的分子靶向CEUS技术的发展及完善，必将进一步扩大CEUS的临床应用范围。
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