叶酸对高血压同型半胱氨酸水平和血压变异性的影响
蔡小婕+袁鼎+江隆福
[摘要]目的探讨原发性高血压患者血浆同型半胱氨酸（Hcy）水平与血压变异性（BPV）的关系，以及叶酸对H型高血压患者血浆Hcy水平和BPV的影响。方法将血压已达标的高血压患者根据血浆Hcy水平分为高Hcy组和正常Hcy组，通过24小时动态血压监测获得两组的BPV。高Hcy组在继续服用降压药物的同时加用叶酸片5mg/d，6个月后再次测定血Hcy水平和BPV。结果高Hcy组24hSBP_SD、dSBP_SD和nSBP_SD高于正常Hcy组，差异有统计学意义（P<0.01）；24hDBP_SD亦高于正常Hcy组，差异有统计学意义（P<0.05）。服用叶酸6个月后高Hcy组血浆Hcy水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01），24hSBP_SD和dSBP_SD亦较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.01）。6个月后高Hcy组24hSBP_SD和24hDBP_SD高于正常Hcy组，差异有统计学意义（P<0.01）；nSBP_SD亦高于正常Hcy组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论H型高血压患者血压变异性增加，在降压治疗同时补充叶酸可改善BPV。
[关键词]同型半胱氨酸；高血压；血压变异性；叶酸
中图分类号：R544.1文献标识码：A文章编号：1009_816X（2014）03_0216_03
doi：10.3969/j.issn.1009_816x.2014.03.14同型半胱氨酸（homocystein，Hcy）是一种具有细胞毒性的含硫氨基酸，可在叶酸作用下合成蛋氨酸。当机体叶酸缺乏时，同型半胱氨酸代谢受阻，血液中同型半胱氨酸浓度增加。已有研究证实高Hcy血症可能是造成和加重动脉粥样硬化的重要独立危险因素[1]，并且与高血压有强烈的协同作用，可导致血管风险尤其是脑卒中风险明显增加[2]。因此，目前将伴有血清Hcy升高（Hcy≥10μmol/L）[3]的原发性高血压称为“H型高血压”。血压变异性（blood pressure variability，BPV）是指血压在一定时间内波动的特性，是高血压病患者心血管事件独立的危险因素。本研究旨在探讨高血压患者血浆Hcy与BPV的关系，以及叶酸对H型高血压患者血浆Hcy水平和BPV的影响。
1资料与方法
1.1一般资料：选择2012年1月至2012年12月在我院就诊的原发性高血压患者162例，其中男96例，女66例，年龄40～78（59.24±9.22）岁。所有入选患者经常规降压治疗后血压已达标（目标值参照中国高血压诊治指南2010版）。排除：（1）继发性高血压；（2）严重心肝肾肺功能障碍及恶性肿瘤、甲状腺功能减退、严重贫血者；（3）服用氨甲喋呤、一氧化氮、抗癫痫药物者；（4）近期服用过叶酸片或类似药物者；（5）近3个月内发生脑卒中，急性心肌梗死或心脏骤停者；（6）不能坚持服药或不能接受随访者。根据血浆Hcy检测结果分为两组：血浆Hcy≥10μmol/L为高Hcy组，血浆Hcy<10μmol/L为正常Hcy组。
1.2方法：
1.2.1一般治疗：所有患者均在生活方式改善后口服常规降压药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）（前两者统称RAS抑制剂）、二氢吡啶类钙拮抗剂（CCB）、β受体阻滞剂和利尿剂等。高Hcy组在常规治疗基础上每日给予口服叶酸片5mg，疗程6个月。
1.2.2测定方法：清晨空腹抽取患者肘静脉血4ml，EDTA抗凝，进行酶联免疫吸附法测定，正常参考值<10μmol/L。采用美国ABPM无创性携带式动态血压检测仪。自动监测24小时（h）非优势侧上臂血压及心率，从上午8：00到次日上午8：00，规定白天为6：00～22：00，夜间为22：00～次日6：00，采样间隔白天30分钟，夜间1小时，嘱患者保持日常生活和工作。有效ABPM数据为监测时间大于24小时且有效读数大于80%。监测结束后记录全天平均收缩压（24hSBP）与舒张压（24hDBP）、白昼平均收缩压（dSBP）与舒张压（dDBP），夜间平均收缩压（nSBP）与舒张压（nDBP）。BPV用动态血压标准差（standard deviation，SD）表示。
1.3统计学处理：应用SPSS 13.0版统计软件进行分析，计量资料以（x-±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较应用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1一般临床资料：高Hcy组（82例），血浆Hcy水平高于正常Hcy组（80例），差异有统计学意义（P<0.01）。两组间年龄、性别、收缩压、舒张压、血清总胆固醇（TC）、血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL_C）、血尿酸（UA）、血清肌酐（sCr）、空腹血糖（FBG）和使用降压药物种类比较差异均无统计学意义（P>0.05）。
2.3高Hcy组叶酸治疗前后血浆Hcy水平和BPV指标的比较：高Hcy组经服用叶酸片5mg/d，6个月后显示，血浆Hcy水平较治疗前下降，差异有统计学意义（P<0.01）；24hSBP_SD和dSBP_SD亦较治疗前降低，差异有统计学意义（P<0.01）。
2.46个月后高Hcy组与正常Hcy组Hcy水平和BPV指标比较：在降压药物服用方面，两组间和两组6个月前后组内比较差异皆无统计学意义。高Hcy组在经过6个月叶酸治疗后虽然血浆Hcy水平较前下降，但仍高于正常Hcy组，差异有统计学意义（P<0.01）。6个月后两组间收缩压和舒张压水平差异无统计学意义（P>0.05）。高Hcy组24hSBP_SD和24hDBP_SD高于正常Hcy组，差异有统计学意义（P<0.01）；nSBP_SD亦高于正常Hcy组，差异有统计学意义（P<0.05）。
3讨论
血压变异性表示一定时间内血压波动的情况，是定量评价心血管自主神经活动的无创指标，主要反映交感和迷走神经对心血管的动态调节过程[4]。目前对于血压变异性一般应用动态血压变化的标准差来表示。一般情况下正常健康人的血压呈周期性波动，在人体可耐受的范围内变化。高血压患者血压波动规律受到破坏，使血压变异性增大。1987年Parati[5]最早提供了高血压靶器官损害与24小时血压变异性相关的证据，之后大量的研究表明BPV的确与靶器官损害密切相关。ASCOT_BPLA研究[6]观察高血压及短暂性脑缺血发作的患者中风发生的危险性与血压变异性、最高血压值及随机血压的关系，发现收缩压变异性独立于平均收缩压之外，成为中风的重要预测因子。
已证实高Hcy水平与心脑血管疾病、糖尿病、外周血管病、神经系统退行性疾病等发病高度相关[7]。高Hcy与高血压双重危险因素显著增加了心脑血管事件风险，大于两种因素的简单叠加。近期Towfighi[2]等在调整了多个协变量后发现，高Hcy者脑卒中高于Hcy正常者（OR=1.52，95%CI=1.01～2.29，P=0.045），同时高血压合并高Hcy的患者脑卒中发生率高于无高血压或Hcy正常者，Humphrey等[8]的荟萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，冠心病事件增加20%，且独立于CHD传统危险因素。因此Hcy已成为心脑及外周血管疾病的危险因素及预测指标。本研究结果显示，高Hcy组高血压患者血压变异性大，提示高Hcy组高血压预后更差。高Hcy可能加重血压波动程度，与BPV密切相关，增加靶器官损害和相关并发症的发生。有研究证实不同降压药对高血压患者的BPV有不同的影响[9]。本研究入选的是血压已达标的原发性高血压患者，基线血压水平和几种降压药物的使用比例两组间无统计学差异，可排除血压的差异和降压药物不同对BPV的影响。
叶酸是蛋氨酸循环的重要辅酶，补充叶酸可以降低血中的Hcy水平，叶酸降低Hcy的作用机制是在细胞内转化为四氢叶酸，为Hcy降解途径中重新合成蛋氨酸提供甲基供体，由此降低Hcy的浓度。本研究结果发现高Hcy组服用叶酸后血Hcy明显下降，再次证实叶酸是降低Hcy最有效的药物[10]。Wang等[11]在荟萃分析中发现，补充叶酸可使Hcy下降超过20%，进而使脑卒中风险下降25%。本研究尚发现高Hcy组高血压患者服用叶酸后24hSBP_SD和dSBP_SD亦较治疗前降低，提示H型高血压患者在降压治疗同时补充叶酸可改善BPV。本文结果显示，服用叶酸6个月后高Hcy组虽然BPV指标较前下降，但与未服用叶酸的正常Hcy组相比，24hSBP_SD、24hDBP_SD和nSBP_SD仍高于正常Hcy组，而dSBP_SD未发现有统计学差异，似乎叶酸对H型高血压患者的BPV改善与改善dSBP_SD有关。因为6个月后两组间无论收缩压、舒张压水平还是降压药物的服用种类皆无统计学差异，提示Hcy组BPV指标的改善可能与叶酸的服用、血浆Hcy水平的下降有关。
因此在临床上，对H型高血压患者应进行积极地筛查，对高Hcy进行积极干预，控制血压波动，以减少高BPV对心脑血管事件的影响，最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险。
参考文献
[1]Stankovic S， Majkic_Singh. Genetic aspects of ischemic stroke： coagulation， homocysteine， and lipoprotein metabolism as potential risk factors[J]. Crit Rev Clin Lab Sci，2010，47（2）：72-123.
[2]Towfighi A， Markovic D， Ovbiagele B. Pronounced association of elevatel serum homocysteine with stroke in subgroups of individuals： a nationwide study[J]. J neurol Sci，2010，298（1-2）：153-157.
[3]Sacco RL， Adsms R， Albers G， et al. Guidelines for preention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack： a statement for healthcare professionals from the American heart association/American stroke association council on stroke： cosponsored by the council on cardiovascular radiology and intervention： the American academy of neurology affirms the value of this guideline[J]. Circulation，2006，113（10）：e409-e449.
[4]车大莹，杨平，张元亭.血压变异性和容积脉搏波特征参数变异性的关联分析[J].国际生物医学工程，2011，34（6）：321-324.
[5]parati G， Pomidossi G， Albini F， et al. Relationship of 24_hour blood pressure mean and variability severity of target_organ damage in hypertension[J]. J Hypertens，1987，5（1）：93-98.
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[7]Yilmaz N， Ciek HK， Celik A， et al. Diagnostic value of homocysteine， C_reactive protein and bilirubin for coronary artery disease[J]. East Mediter Health J，2007，13（3）：522-535.
[8]Humphrey LL， Fu R， Rogers K， et al. Homocysteine level and coronary heart disease incidence： a systematic review and meta_analysis[J]. Mayo Clin Proc，2008，83（11）：1203-1212.
[9]Webb AJ， Fischer U， Mehta Z， et al. Effects of antihypertensive drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke： A systematic review and meta analysis[J]. Lancet，2010，375：906-915.
[10]Pezzini A， Zotto ED， Padovani A. Homocysteine and cerebral ischemia： pathogenic and therapeutical implications[J]. CMC，2007，14：249-263.
[11]Wang X， Qin X， Demirtas H， et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention： a meta_analysis[J]. Lancet，2007，369（9567）：1876-188.
（收稿日期：2014_3_24）
已证实高Hcy水平与心脑血管疾病、糖尿病、外周血管病、神经系统退行性疾病等发病高度相关[7]。高Hcy与高血压双重危险因素显著增加了心脑血管事件风险，大于两种因素的简单叠加。近期Towfighi[2]等在调整了多个协变量后发现，高Hcy者脑卒中高于Hcy正常者（OR=1.52，95%CI=1.01～2.29，P=0.045），同时高血压合并高Hcy的患者脑卒中发生率高于无高血压或Hcy正常者，Humphrey等[8]的荟萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，冠心病事件增加20%，且独立于CHD传统危险因素。因此Hcy已成为心脑及外周血管疾病的危险因素及预测指标。本研究结果显示，高Hcy组高血压患者血压变异性大，提示高Hcy组高血压预后更差。高Hcy可能加重血压波动程度，与BPV密切相关，增加靶器官损害和相关并发症的发生。有研究证实不同降压药对高血压患者的BPV有不同的影响[9]。本研究入选的是血压已达标的原发性高血压患者，基线血压水平和几种降压药物的使用比例两组间无统计学差异，可排除血压的差异和降压药物不同对BPV的影响。
叶酸是蛋氨酸循环的重要辅酶，补充叶酸可以降低血中的Hcy水平，叶酸降低Hcy的作用机制是在细胞内转化为四氢叶酸，为Hcy降解途径中重新合成蛋氨酸提供甲基供体，由此降低Hcy的浓度。本研究结果发现高Hcy组服用叶酸后血Hcy明显下降，再次证实叶酸是降低Hcy最有效的药物[10]。Wang等[11]在荟萃分析中发现，补充叶酸可使Hcy下降超过20%，进而使脑卒中风险下降25%。本研究尚发现高Hcy组高血压患者服用叶酸后24hSBP_SD和dSBP_SD亦较治疗前降低，提示H型高血压患者在降压治疗同时补充叶酸可改善BPV。本文结果显示，服用叶酸6个月后高Hcy组虽然BPV指标较前下降，但与未服用叶酸的正常Hcy组相比，24hSBP_SD、24hDBP_SD和nSBP_SD仍高于正常Hcy组，而dSBP_SD未发现有统计学差异，似乎叶酸对H型高血压患者的BPV改善与改善dSBP_SD有关。因为6个月后两组间无论收缩压、舒张压水平还是降压药物的服用种类皆无统计学差异，提示Hcy组BPV指标的改善可能与叶酸的服用、血浆Hcy水平的下降有关。
因此在临床上，对H型高血压患者应进行积极地筛查，对高Hcy进行积极干预，控制血压波动，以减少高BPV对心脑血管事件的影响，最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险。
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[11]Wang X， Qin X， Demirtas H， et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention： a meta_analysis[J]. Lancet，2007，369（9567）：1876-188.
（收稿日期：2014_3_24）
已证实高Hcy水平与心脑血管疾病、糖尿病、外周血管病、神经系统退行性疾病等发病高度相关[7]。高Hcy与高血压双重危险因素显著增加了心脑血管事件风险，大于两种因素的简单叠加。近期Towfighi[2]等在调整了多个协变量后发现，高Hcy者脑卒中高于Hcy正常者（OR=1.52，95%CI=1.01～2.29，P=0.045），同时高血压合并高Hcy的患者脑卒中发生率高于无高血压或Hcy正常者，Humphrey等[8]的荟萃分析表明，Hcy每升高5μmol/L，冠心病事件增加20%，且独立于CHD传统危险因素。因此Hcy已成为心脑及外周血管疾病的危险因素及预测指标。本研究结果显示，高Hcy组高血压患者血压变异性大，提示高Hcy组高血压预后更差。高Hcy可能加重血压波动程度，与BPV密切相关，增加靶器官损害和相关并发症的发生。有研究证实不同降压药对高血压患者的BPV有不同的影响[9]。本研究入选的是血压已达标的原发性高血压患者，基线血压水平和几种降压药物的使用比例两组间无统计学差异，可排除血压的差异和降压药物不同对BPV的影响。
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因此在临床上，对H型高血压患者应进行积极地筛查，对高Hcy进行积极干预，控制血压波动，以减少高BPV对心脑血管事件的影响，最大程度地降低心血管并发症发生与死亡的总体危险。
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（收稿日期：2014_3_24）