奥美沙坦酯联合瑞舒伐他汀对高血压伴持续性心房颤动患者成功电复律的疗效
吴慧平 胡彬
[摘 要] 目的 探讨奥美沙坦酯联用瑞舒伐他汀对高血压伴持续性心房颤动（AF）患者成功电复律后的临床疗效。方法 将符合入选标准的67例患者随机分为观察组（n=33）和对照组（n=34）。对照组常规基础降压、抗凝、胺碘酮治疗，观察组在上述基础上加用奥美沙坦酯和瑞舒伐他汀口服，随访18个月，观察心房颤动复发次数、血压、C反应蛋白（C_reactive protein，CRP）、左心房内径和左室质量指数。结果 随访结束两组血压水平差异无统计学意义（P>005）；观察组CRP水平降低、左心房内径缩小及左心室重构明显优于对照组，差异有统计学意义（P<005）；窦性心律维持率明显高于对照组（7580% vs 4120%，P<005）。Spearman相关分析显示CRP水平与AF复发存在正相关（r=068，P<005）。结论 奥美沙坦酯联合瑞舒伐他汀可能具有协同抑制炎症因子CRP、改善心室重构，有效增加患者的窦性心律维持率。
[关键词] 奥美沙坦酯；瑞舒伐他汀；高血压；持续性心房颤动；C反应蛋白
中图分类号：R9652；R5441；R5417 文献标识码：A 文章编号：1009_816X（2014）02_0137_03
doi：103969/jissn1009_816x20140219 心房颤动（AF）是临床最常见的心律失常之一，是脑卒中、心功能障碍和致死的重要危险因素[1]。研究发现心房颤动的发生、维持与炎症反应、心房的电重构、组织重构有关[2]，RAS阻滞剂通过逆转心室重构而有效降低AF患者的心力衰竭风险和心脑血管事件，JUPITER研究[3]提示瑞舒伐他汀具有降低炎症因子C反应蛋白（CRP），改善机体炎症状况。本文研究奥美沙坦联合瑞舒伐他汀对高血压伴持续性心房颤动患者经成功电复律后的临床治疗价值。
1 资料与方法
11 一般资料：选取2010年1月至2011年6月我院收治高血压伴持续性心房颤动经成功电复律的患者67例，随机分为对照组34例，男21例，女13例，年龄38～69（5370±786）岁；观察组33例，男18例，女15例，年龄40～70（5579±858）岁。两组年龄、性别、伴随疾病构成比较差异无统计学意义（P>005）。入选标准：符合中国高血压防治指南的诊断标准，伴入院前心房颤动持续48小时～6个月或明确诊断持续性心房颤动，所有心房颤动均经心电图或动态心电图证实，发作时有明显的心悸、胸闷等症状。排除标准：恶性高血压或已应用三种或以上降压药物血压仍难以控制者、高脂血症已应用他汀治疗、不愿服用胺碘酮或者存在胺碘酮禁忌证、急性冠状动脉综合征、急性心肌炎、心脏瓣膜病、心肌病、预激综合征、肺源性心脏病、病态窦房结综合征、二度以上房室传导阻滞、心功能Ⅲ级及以上（NYHA分级）、肝肾功能损害、肿瘤或免疫系统疾病、近期内的感染病史、妊娠及对他汀药物过敏者，研究方案经过本院伦理委员会同意，并签署知情同意书。
12 方法：所有患者均以钙离子拮抗剂（硝苯地平控释片30mg/d）作为基础降压治疗，部分患者加用利尿剂（双氢克尿噻125～25mg/d）。所有患者均于心房颤动复律后24小时内开始服药。对照组常规服用胺碘酮（杭州赛诺菲圣德拉堡民生制药有限公司）、华法林和安慰剂，使国际标准化比值（INR）控制在20～30；观察组在上述基础上加用瑞舒伐他汀（阿斯利康制药有限公司）和奥美沙坦（三共制药有限公司）。服用方法：（1）胺碘酮：第1周600mg/d，第2周400mg/d，以后200mg/d；（2）奥美沙坦酯：40mg/d。（3）瑞舒伐他汀：10mg/d，每晚睡前服用。两组均服药18个月。
服药期间患者根据以往心房颤动发作情况，出现类似症状，立即就近就诊，检查心电图确诊心房颤动发作。每月门诊随诊1次，常规检查心电图、24小时动态心电图，每3个月复查肝脏、甲状腺功能、X线胸片。每次根据血压情况调整服用降压药物剂量。所有入选患者于服药前、心房颤动复律24小时及用药18个月后检测血C反应蛋白、超声心动图。
随访期间患者出现下列严重情况的予以停药并剔除：（1）出现弥漫性肌痛、肌肉触痛或无力，或（和）肌酸磷酸激酶（CK）水平明显升高；（2）QT间期≥50s或清醒状态下心率<50次/分；（3）出现尖端扭转性室性心动过速；（4）出现甲状腺功能异常、肺纤维化等胺碘酮副作用；（5）肝功能转氨酶升高大于正常值的3倍。随访终点：（1）治疗期间房颤复发；（2）服药满18个月。
C反应蛋白的检测：用药前及用药18个月后分别取空腹外周静脉血2mL，37℃水浴20min后，3000r/min离心10min后分离血清，用速率散射免疫比浊法，由美国贝克曼库尔特公司CX7型全自动生化分析仪检测CRP含量（试剂盒由北京利德曼生化技术有限公司提供）。
超声心动图测定：采用西门子Sequoia512仪器（美国Acuson公司生产）在二维图像下获得心脏胸骨旁左室长轴二尖瓣腱索水平的M型图像，于舒张末期测左心房内径（LAD）并根据Devereux校正公式计算左室质量指数（LVMI）。
13 统计学处理：采用SPSS 140版统计软件分析。计量资料以（x -±s）表示，组间比较采用t检验或非参数秩和检验；计数资料以率表示，采用卡方检验；CRP、LAD、LVMI与心房颤动复发之间采用Spearman相关分析；P<005为差异有统计学意义。
2 结果
21 两组患者基本临床资料比较：两组性别、年龄、LAD、LVMI、糖尿病、冠心病病史等比较差异无统计学意义（P>005），治疗后血压差异无统计学意义（P>005），见表1。
22 两组患者干预前后LAD、LVMI、CRP测值比较：随访结束心脏多普勒超声检查发现观察组LAD和LVMI、CRP水平明显下降，较对照组有统计学差异（P<005）。两组之间分别为（252±113）mg/L vs （872±172）mg/L，组间比较差异有统计学意义（P<005）；观察组在干预前后CRP水平出现了显著下降，比较差异有统计学意义（955±097mg/L vs 252±113mg/L，P<005），见表2。
23 随防结束时观察组和对照组分别有8例和20例AF复发，窦性心律维持率分别为758%和412%，两组之间差异有统计学意义（P<005）。
24 CRP、LAD、LVMI水平与心房颤动复发的Spearman相关分析：结果显示CRP水平、LAD与LVMI测量值分别与心房颤动复发存在正相关，见表3。
3 讨论
心房颤动是高血压患者常见的并发症之一。近来发现，心房电重构和组织重构是心房颤动促发和持续的主要机制。研究资料表明，原发性高血压患者继发左心房收缩功能减退和左心房扩大是高血压发生阵发性心房颤动的基础[4]。高血压病患者肾素-血管紧张素系统（Renin angiotensin system，RAS）激活，血浆和心房局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）升高，加重心房肌纤维化以及影响心房的电传导性，是导致左心房组织结构和电重构的主要机制。LIFE研究[5]亚组分析也显示，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物氯沙坦使高血压患者新发心房颤动减少33%，而ACTIVE_1研究发现厄贝沙坦能够降低心房颤动患者的心力衰竭风险。因此抑制RAS活性是治疗高血压伴心房颤动的一个重要方面。
越来越多的证据表明，心房颤动与炎症有关。Chung等[6]研究发现心房颤动患者CRP显著高于对照组，且持续性心房颤动高于阵发性心房颤动。Watanabe等[7]发现，CRP升高与左心房内径存在一定的相关性。这些研究证明，CRP作为炎性标志物之一，可能参与心房颤动的发生、发展过程。他汀类药物除了调脂作用以外，其调脂外作用如抑制炎症、抑制免疫反应[8]、改善内皮功能、抗血小板聚集和稳定斑块等也正在被逐渐认识，其中抗心律失常更是其中的热点之一[9]。有研究表明瑞舒伐他汀可能通过调节C反应蛋白和炎性因子，对自主神经产生作用，进而影响心肌细胞的兴奋收缩偶联以及心脏的传导发挥其抗炎作用。因此结合RAS活性抑制和他汀类药物的抗炎、抗氧化等作用，可有效抑制心房重构，进而起到预防及治疗高血压伴发的心房颤动的作用。
本文结果显示经过首次成功电复律后的高血压伴发心房颤动患者，采用基础降压、胺碘酮控制心律及华法林抗凝治疗的基础上，加用奥美沙坦酯和瑞舒伐他汀干预18个月，提示联合应用奥美沙坦和瑞舒伐他汀具有预防高血压伴持续性心房颤动电复律后AF复发的作用。同时本文结果发现观察组18个月的血清CRP水平较对照组有显著下降，而且这种CRP水平的下降与心房颤动的复发之间存在一定的正相关性。本文研究发现，观察组在经过18个月的治疗后心脏LAD和LVMI较对照组显著下降，说明观察组进行药物干预后能够显著改善心肌重构。因此，我们推测奥美沙坦酯联合瑞舒伐他汀可能通过抑制RAS活性、抗炎等机制改善了心房颤动患者的心房电重构和机械重构，从而减少了心房颤动的复发率。但由于观察及检测方法的局限，部分无症状的心房颤动发作或夜间睡眠中短阵的心房颤动发作的情况可能无法发现，可能导致本研究结果的的不确定性，且本文样本量较小，因此还需扩大样本量进一步予以证实。
参考文献
[1]胡大一，孙艺红.心房颤动的流行病学和治疗现状[J].中华全科医师杂志，2006，1：5-7.
[2]周淑娴，方昶，黄至斌，等.阵发性心房颤动患者环肺静脉电隔离术后炎症因子的变化[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2008，6：515-517.
[3]Ridker PM， Danielson E， Fonseca FA， et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C_reactive protein[J]. N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.
[4]Dilaveris PE， Gialafos JE. P_wave dispersion： a novel predictor of paroxysmal atrial fibrillation[J]. Ann Noninvasive Electrocardiol，2001，6（2）：159-165.
[5]Wachtell K， Lehto M， Gerdts E， et al. Angiotensin Ⅱ receptor blockade reduces new_onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol： the Losartan intervention for end point reduction in hypertension （LIFE） study[J]. J Am Coll Cardiol，2005，45（5）：712-719.
[6]Chung MK， Martin DO， Sprecher D， et al. C_reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias： inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation[J]. Circulation，2001，104（24）：2886-2891.
[7]Watanabe T， Takeishi Y， Hirono O， et al. C_reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation[J]. Heart Vessels，2005，20（2）：45-49.
[8]Link A， Ayadhi T， Bohm M， et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome[J]. Eur Heart J，2006，27（24）：2945-2955.
[9]Naji F， Suran D， Kanic V， et al. Statins and amiodarone improve freedom from recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion[J]. Med Sci Monit，2009，15（9）：CR494-498.
23 随防结束时观察组和对照组分别有8例和20例AF复发，窦性心律维持率分别为758%和412%，两组之间差异有统计学意义（P<005）。
24 CRP、LAD、LVMI水平与心房颤动复发的Spearman相关分析：结果显示CRP水平、LAD与LVMI测量值分别与心房颤动复发存在正相关，见表3。
3 讨论
心房颤动是高血压患者常见的并发症之一。近来发现，心房电重构和组织重构是心房颤动促发和持续的主要机制。研究资料表明，原发性高血压患者继发左心房收缩功能减退和左心房扩大是高血压发生阵发性心房颤动的基础[4]。高血压病患者肾素-血管紧张素系统（Renin angiotensin system，RAS）激活，血浆和心房局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）升高，加重心房肌纤维化以及影响心房的电传导性，是导致左心房组织结构和电重构的主要机制。LIFE研究[5]亚组分析也显示，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物氯沙坦使高血压患者新发心房颤动减少33%，而ACTIVE_1研究发现厄贝沙坦能够降低心房颤动患者的心力衰竭风险。因此抑制RAS活性是治疗高血压伴心房颤动的一个重要方面。
越来越多的证据表明，心房颤动与炎症有关。Chung等[6]研究发现心房颤动患者CRP显著高于对照组，且持续性心房颤动高于阵发性心房颤动。Watanabe等[7]发现，CRP升高与左心房内径存在一定的相关性。这些研究证明，CRP作为炎性标志物之一，可能参与心房颤动的发生、发展过程。他汀类药物除了调脂作用以外，其调脂外作用如抑制炎症、抑制免疫反应[8]、改善内皮功能、抗血小板聚集和稳定斑块等也正在被逐渐认识，其中抗心律失常更是其中的热点之一[9]。有研究表明瑞舒伐他汀可能通过调节C反应蛋白和炎性因子，对自主神经产生作用，进而影响心肌细胞的兴奋收缩偶联以及心脏的传导发挥其抗炎作用。因此结合RAS活性抑制和他汀类药物的抗炎、抗氧化等作用，可有效抑制心房重构，进而起到预防及治疗高血压伴发的心房颤动的作用。
本文结果显示经过首次成功电复律后的高血压伴发心房颤动患者，采用基础降压、胺碘酮控制心律及华法林抗凝治疗的基础上，加用奥美沙坦酯和瑞舒伐他汀干预18个月，提示联合应用奥美沙坦和瑞舒伐他汀具有预防高血压伴持续性心房颤动电复律后AF复发的作用。同时本文结果发现观察组18个月的血清CRP水平较对照组有显著下降，而且这种CRP水平的下降与心房颤动的复发之间存在一定的正相关性。本文研究发现，观察组在经过18个月的治疗后心脏LAD和LVMI较对照组显著下降，说明观察组进行药物干预后能够显著改善心肌重构。因此，我们推测奥美沙坦酯联合瑞舒伐他汀可能通过抑制RAS活性、抗炎等机制改善了心房颤动患者的心房电重构和机械重构，从而减少了心房颤动的复发率。但由于观察及检测方法的局限，部分无症状的心房颤动发作或夜间睡眠中短阵的心房颤动发作的情况可能无法发现，可能导致本研究结果的的不确定性，且本文样本量较小，因此还需扩大样本量进一步予以证实。
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[3]Ridker PM， Danielson E， Fonseca FA， et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C_reactive protein[J]. N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.
[4]Dilaveris PE， Gialafos JE. P_wave dispersion： a novel predictor of paroxysmal atrial fibrillation[J]. Ann Noninvasive Electrocardiol，2001，6（2）：159-165.
[5]Wachtell K， Lehto M， Gerdts E， et al. Angiotensin Ⅱ receptor blockade reduces new_onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol： the Losartan intervention for end point reduction in hypertension （LIFE） study[J]. J Am Coll Cardiol，2005，45（5）：712-719.
[6]Chung MK， Martin DO， Sprecher D， et al. C_reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias： inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation[J]. Circulation，2001，104（24）：2886-2891.
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[8]Link A， Ayadhi T， Bohm M， et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome[J]. Eur Heart J，2006，27（24）：2945-2955.
[9]Naji F， Suran D， Kanic V， et al. Statins and amiodarone improve freedom from recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion[J]. Med Sci Monit，2009，15（9）：CR494-498.
23 随防结束时观察组和对照组分别有8例和20例AF复发，窦性心律维持率分别为758%和412%，两组之间差异有统计学意义（P<005）。
24 CRP、LAD、LVMI水平与心房颤动复发的Spearman相关分析：结果显示CRP水平、LAD与LVMI测量值分别与心房颤动复发存在正相关，见表3。
3 讨论
心房颤动是高血压患者常见的并发症之一。近来发现，心房电重构和组织重构是心房颤动促发和持续的主要机制。研究资料表明，原发性高血压患者继发左心房收缩功能减退和左心房扩大是高血压发生阵发性心房颤动的基础[4]。高血压病患者肾素-血管紧张素系统（Renin angiotensin system，RAS）激活，血浆和心房局部血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）升高，加重心房肌纤维化以及影响心房的电传导性，是导致左心房组织结构和电重构的主要机制。LIFE研究[5]亚组分析也显示，血管紧张素受体拮抗剂（ARB）类药物氯沙坦使高血压患者新发心房颤动减少33%，而ACTIVE_1研究发现厄贝沙坦能够降低心房颤动患者的心力衰竭风险。因此抑制RAS活性是治疗高血压伴心房颤动的一个重要方面。
越来越多的证据表明，心房颤动与炎症有关。Chung等[6]研究发现心房颤动患者CRP显著高于对照组，且持续性心房颤动高于阵发性心房颤动。Watanabe等[7]发现，CRP升高与左心房内径存在一定的相关性。这些研究证明，CRP作为炎性标志物之一，可能参与心房颤动的发生、发展过程。他汀类药物除了调脂作用以外，其调脂外作用如抑制炎症、抑制免疫反应[8]、改善内皮功能、抗血小板聚集和稳定斑块等也正在被逐渐认识，其中抗心律失常更是其中的热点之一[9]。有研究表明瑞舒伐他汀可能通过调节C反应蛋白和炎性因子，对自主神经产生作用，进而影响心肌细胞的兴奋收缩偶联以及心脏的传导发挥其抗炎作用。因此结合RAS活性抑制和他汀类药物的抗炎、抗氧化等作用，可有效抑制心房重构，进而起到预防及治疗高血压伴发的心房颤动的作用。
本文结果显示经过首次成功电复律后的高血压伴发心房颤动患者，采用基础降压、胺碘酮控制心律及华法林抗凝治疗的基础上，加用奥美沙坦酯和瑞舒伐他汀干预18个月，提示联合应用奥美沙坦和瑞舒伐他汀具有预防高血压伴持续性心房颤动电复律后AF复发的作用。同时本文结果发现观察组18个月的血清CRP水平较对照组有显著下降，而且这种CRP水平的下降与心房颤动的复发之间存在一定的正相关性。本文研究发现，观察组在经过18个月的治疗后心脏LAD和LVMI较对照组显著下降，说明观察组进行药物干预后能够显著改善心肌重构。因此，我们推测奥美沙坦酯联合瑞舒伐他汀可能通过抑制RAS活性、抗炎等机制改善了心房颤动患者的心房电重构和机械重构，从而减少了心房颤动的复发率。但由于观察及检测方法的局限，部分无症状的心房颤动发作或夜间睡眠中短阵的心房颤动发作的情况可能无法发现，可能导致本研究结果的的不确定性，且本文样本量较小，因此还需扩大样本量进一步予以证实。
参考文献
[1]胡大一，孙艺红.心房颤动的流行病学和治疗现状[J].中华全科医师杂志，2006，1：5-7.
[2]周淑娴，方昶，黄至斌，等.阵发性心房颤动患者环肺静脉电隔离术后炎症因子的变化[J].中国心脏起搏与心电生理杂志，2008，6：515-517.
[3]Ridker PM， Danielson E， Fonseca FA， et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C_reactive protein[J]. N Engl J Med，2008，359（21）：2195-2207.
[4]Dilaveris PE， Gialafos JE. P_wave dispersion： a novel predictor of paroxysmal atrial fibrillation[J]. Ann Noninvasive Electrocardiol，2001，6（2）：159-165.
[5]Wachtell K， Lehto M， Gerdts E， et al. Angiotensin Ⅱ receptor blockade reduces new_onset atrial fibrillation and subsequent stroke compared to atenolol： the Losartan intervention for end point reduction in hypertension （LIFE） study[J]. J Am Coll Cardiol，2005，45（5）：712-719.
[6]Chung MK， Martin DO， Sprecher D， et al. C_reactive protein elevation in patients with atrial arrhythmias： inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation[J]. Circulation，2001，104（24）：2886-2891.
[7]Watanabe T， Takeishi Y， Hirono O， et al. C_reactive protein elevation predicts the occurrence of atrial structural remodeling in patients with paroxysmal atrial fibrillation[J]. Heart Vessels，2005，20（2）：45-49.
[8]Link A， Ayadhi T， Bohm M， et al. Rapid immunomodulation by rosuvastatin in patients with acute coronary syndrome[J]. Eur Heart J，2006，27（24）：2945-2955.
[9]Naji F， Suran D， Kanic V， et al. Statins and amiodarone improve freedom from recurrence of atrial fibrillation after successful cardioversion[J]. Med Sci Monit，2009，15（9）：CR494-498.