老年心血管病患者的脆弱性及其评估
马礼坤++陈鸿武
脆弱性（Frailty）是一种表现为生理上保护能力下降和应激能力减弱的综合征。随着人口的老龄化以及老年心血管病患者的增多，近年来脆弱性评估已受到心血管病学领域的倍加关注。流行病学研究显示，在老年人群中脆弱性的患病率大约占10%。依据研究方法和评估工具的不同，在老年心血管患者中脆弱性患病率从10%至60%不等。存在脆弱性的患者心血管病死亡和再发的危险性明显增加，脆弱性使心血管患者的死亡率增加2倍以上。由此可见，脆弱性在老年心血管病患者中是比较常见的现象，脆弱性的心血管病患者本身的死亡率高，对治疗的反应性差，尤其是接受相关侵入性治疗的风险加大，因此老年脆弱性心血管病患者的处理往往是临床较棘手的问题，对存在脆弱性的老年心血管病患者进行合理评估和科学管理显得十分重要。
1脆弱性的发生机制
脆弱性的发生与年龄老化以及身体机能减退有直接的相关性，但针对不同的个体依据伴随疾病和生存状态等不同，其脆弱性发生的原因复杂。老年脆弱性的发生机制总的来说包括激素和内分泌系统紊乱、睾丸酮水平降低、免疫功能下降，尤其是一些免疫因子的上调以及胰岛素抵抗等。年龄相关的免疫细胞激活和雄性激素的下降打破了体内合成与分解代谢的平衡，表现为分解代谢增强，合成代谢降低，导致因肌肉体积和成分下降的肌肉减少症。在合并胰岛素抵抗及代谢综合征的患者更易发生类似的不良后果。对于长期卧床及营养不良的患者会导致恶性循环，使肌肉体积进一步下降，在应激状态下限制了必需氨基酸的动员。由于长期消耗、合并心血管病等慢性疾病以及多器官亚临床损伤的积累，应激能力降低，最终导致患者行动缓慢，体质虚弱，体重下降，行动怠慢及易疲劳，这些被称为脆弱性的表现形式，最终导致进一步的衰退。
研究资料显示，脆弱性与心血管疾病共同存在的现象比较普遍。导致脆弱性的一些相关炎症介质或细胞因子（如IL_6、CRP等）同样可以促进动脉硬化性心血管疾病的发生，一些免疫细胞或炎症因子作用于动脉血管壁，促进动脉粥样硬化的发生，同样也会促进细胞的衰老和身体机能的减退。由此可见，心血管病与脆弱性的发生常存在相类似的分子机制，且两者造成的临床结局互为因果，心血管疾病可以加剧患者的脆弱性，脆弱性也同样可加重心血管疾病的发生发展。
2常见心血管疾病与脆弱性
21亚临床性心血管病：脆弱性的患者被临床诊断患有心血管疾病之前，常常表现出亚临床的心血管方面的不适症状。一项前瞻性研究纳入了4735例老年患者筛查是否存在亚临床心血管疾病，结果发现存在脆弱性的人亚临床心血管病变明显增加，包括超声心动图提示心肌损伤、磁共振显示脑梗死、异常的臂踝指数、颈动脉狭窄、高血压前期和左心室肥大等。有研究显示，行走速度慢的人更可能存在颈动脉中层内膜增厚和颈动脉斑块。
22稳定性冠心病：脆弱性和冠心病发生、发展密切相关。妇女健康研究显示，与正常女性相比，合并冠心病的女性在6年以后更可能成为脆弱者（5%比12%）。ABC健康研究显示，客观检测显示存在脆弱性的老年稳定性冠心病患者更容易出现心血管事件。有研究表明，步态缓慢是心血管死亡率高的预测因素，但对癌症或其他疾病却无明确的预测价值。活动能力降低与冠心病死亡率有明显的相关性，甚至其危险性等同于糖尿病。进一步的研究显示，脆弱性对心血管死亡的预测价值比全因死亡率更大。Studenski等纳入了9个大规模的前瞻性研究进行Meta分析，结果发现步速每增加01m/s，生存率将增加10%。行走速度为08m/s的患者被预测能达到平均寿命，而大于10m/s的人将超过平均寿命。
23心力衰竭：脆弱性与心力衰竭的发生发展、临床表现及预后有关系。临床心力衰竭主要反映在心肌收缩力的减弱，如冠状动脉缺血、压力负荷或容量负荷过重等。心肌的明显脆弱可能诱发患者更大程度的心肌损伤，而且当患者存在多系统脆弱时将使心力衰竭的发生阈值降低，导致其住院率增加。一项针对大约2300例心力衰竭患者的12个月随访研究显示，脆弱性对心力衰竭患者预后的影响比其他心脏病更大。ABC研究跟踪调查了2825例无心功能不全的老年人，随访11年，发现脆弱（通过SPPB评定）能使新发心力衰竭患者增加30%。通过脆弱性评估能早期识别即将发生心功能不全的高危患者或帮助早期鉴别临床未确诊的心力衰竭患者。
尽管传统的概念认为脆弱性主要是发生在老年病人，但有研究发现1/3的年轻心力衰竭患者是脆弱的。因为慢性心力衰竭会引起骨骼肌和全身多器官结构和功能的变化，因此长时间的慢性心力衰竭同样可以诱发或加重年轻心力衰竭患者的脆弱性。存在脆弱的慢性心力衰竭患者1年的死亡率和住院率明显增高，并且生活质量进一步下降。研究显示，行走速度慢和握力差是心力衰竭患者住院率增加最有力的预测因素，将使心力衰竭再住院率增加16%至30%。脆弱的慢性心力衰竭患者10年以上的生存率比无脆弱者明显降低。脆弱和急性失代偿性心力衰竭也有关。有研究显示，在新发心力衰竭的患者SPPB评分越低住院时间越长，而SPPB评分低与患者出院后在日常生活中致残率、死亡率及再入院率有明显的相关性。
24急性冠状动脉综合征（ACS）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）：在一项针对入住冠心病监护病房并且存在多支血管病变的309例老年患者的研究发现，急性冠脉综合征患者脆弱的患病率很高，其患病率依据评估工具和采用的标准不同而存在差异，使用Fried评估的患病率是27%，使用在小于065m/s的步行速度是50%，使用Rockwood评估是63%。但无论采用何种评估工具都显示脆弱性与ACS患者6个月死亡率的增加有关，尤其是步行速度与死亡率增加之间有明显的关系。
在ACS患者中尽管存在同样严重程度的心绞痛，但脆弱患者的身体活动能力和生活质量比无脆弱表现的患者更差。越脆弱的ACS患者合并症的发生率越高，在非ST段抬高型心肌梗死患者中进行的研究发现，79%的脆弱患者至少存在一种合并症。而且脆弱对ACS患者生活质量的影响比较大，在中重度的合并症患者中脆弱的OR值对死亡率的预测价值更高。在一项针对629例接受PCI治疗的老年患者的研究结果显示，患者住院期间采用Fried评估得出脆弱的患病率是21%，有脆弱者3年的死亡率明显的增加（28%比6%）。在Kaiser Permanente数据库中的一项关于无保护左冠状动脉主干行PCI治疗的111例患者研究显示，“恶病体质/虚弱”是18个月死亡率最有力的预测因素。研究显示，对脆弱的ACS患者采取积极治疗的比例较低，包括收住冠心病监护病房加强监护、接受ACEI或β受体阻滞剂等药物治疗以及接受心导管检查或冠状动脉搭桥手术等的比例明显减少。
25心脏手术：脆弱性是心脏手术的一个重要的影响因素，因为手术本身会对患者造成生理上的应激，患者的一般情况将决定其术后的恢复程度。大部分情况下，外科医生在临床上是通过“眼球运动试验”或“睡眠时间”去评估是否存在脆弱。最近，更多的研究者开始使用脆弱的客观评估工具去预测手术预后，但脆弱对手术策略是否有指导性的作用以及是否能改善预后尚不明确。术前脆弱和术后30d至1～2年的死亡率有相关性。关于脆弱的ABCs（心脏手术之前行脆弱的评估）前瞻性研究证实5米步行速度缓慢将使术后死亡率增加3倍，6s或更长的（小于083m/s）步行时间被认为是最佳的确定是否接受手术的界定标准。步行速度慢和风险评分高的患者有43%的死亡率，而步行速度正常和中低风险评分的患者死亡率仅为6%。且研究认为，女性和行主动脉瓣置换术的患者，脆弱性对术后的影响更大。
脆弱性患者在接受心脏手术后死亡率和心脏事件的发生率会明显增加，住院时间延长，在考虑心脏手术的风险和获益的情况下脆弱的心脏病患者更少接受相关的心脏手术，因此不利于改善患者的临床预后，所以对于一个脆弱的心脏病患者应当仔细权衡外科手术的利弊，制定个体化的治疗方案，包括采取多学科合作，采取周密的术前准备和充分合理的评估，术后加强监护和监测十分重要。
26经导管主动脉瓣置换（TAVR）：脆弱的概念和TAVR密切相关，TAVR最初被用于严重的主动脉狭窄而无法耐受外科换瓣手术的患者，行TAVR的患者通常都是高龄、有多种合并症，且脆弱的患病率高达63%。接受TAVR的患者中19%～35%不能完成短距离的步行速度测试，不能行走者的比例相当大，远远超过其他心脏病患者中所报道的小于10%的比例，这反映出接受TAVR的患者可能有严重的合并症和残疾。不能完成步行速度测试是严重脆弱甚至残疾的一个标准，因为无法行走的人握力更弱，白蛋白水平更低，日常生活能力更差。在TAVR患者中，低蛋白血症和日常生活能力受限是最有力的预测指标。对于接受TAVR的患者05m/s的步行速度被认为是手术特征性分析的最佳评定标准，比其他心脏病所报道的065到085m/s的评定标准更慢，假如使用传统的界定标准，将有超过80%的TAVR患者被认为是脆弱的。
采用Fried评估方法显示，有1/3接受TAVR的患者是脆弱的，并且脆弱是术后9个月内死亡、心肌梗死、脑卒中或心力衰竭最有力的预测因素之一。哥伦比亚大学的研究发现，脆弱对1年死亡率有预测价值。脆弱的患者术后大出血、大血管并发症的发生率高，住院时间明显延长。目前在拟接受TAVR手术的患者中需要有公认或更科学的脆弱评估工具（步行速度以及合适的界定值、握力大小、评估系统等），能更客观评价脆弱严重程度与TAVR手术相关的风险。
3脆弱性的评估方法
迄今为止有20多种脆弱评估工具，但由于缺乏共识，在不同研究中的使用千变万化。大多数工具涉及1个到5个评估项目，其主要包括：行动缓慢、身体虚弱、体力活动少、疲倦和肌肉萎缩。大多采用一种舒适的行走速度测试来衡量行动缓慢，使用测力计测试最大的握力评估身体虚弱，其他项目采用问卷调查或者更专业的仪器。这5个评估项目既可以被看作是独立的，也可以被看做是一个整体（见下表1和表2）。表1推荐的脆弱研究工具
项目工具实用方法界定标准行动
缓慢5米步行
速度测试患者从确定的位置开始，用轻松自在的步伐走5米到终点，秒表从迈出第一步开始到抵达终点线后第一步截止，重复3次，取平均值。慢：<083m/s（>6s）
非常慢：<065m/s（>77s）
极其慢：<050m/s（>10s）身体
虚弱手握力
测试患者被要求紧握测力计，使出最大力量，每只手完成3次，记录最大值。男：<30kg
女：<20kg伸膝强
度测试患者坐在测功机上，用力伸展膝关节抵抗阻力，记录最大力量。脆弱的界定标准尚未确定低体力
活动身体活
动调查很多调查表被认可；推荐以每周活动消耗千卡能量的调查表（如Minnesota业余时间活动表，PASE表，Paffenbarger表）男：<383千卡/周
女：<270千卡/周便携式
加速计患者被要求穿轻便加速计1到7d，记录总的消耗能量。脆弱的界定标准尚未确定疲倦CES_D
问卷患者被问及2个问题，在过去一周你多长时间能做一次你喜欢的事件？或是你喜欢但做不到？（≥3d视为经常0～2d视为不经常）两个答案中有一个是“经常”定义为阳性低反应
调查表患者被问与过去一个月内缺乏体力有关的7个问题。缺乏体力无所事事的主要标准+6个次要标准里的2个，为阳性。肌肉
萎缩体重
减轻没有刻意通过节食或体育锻炼导致体重变化过去一年≥10磅四肢肌
肉质量使用双能X线吸收仪扫描来测量上下肢的肌肉质量。脆弱的界定标准尚未确定，一般的界定标准是大于基线的2SD。
速度测试患者从确定的位置开始，用轻松自在的步调走5米到终点，秒表从迈出第一步开始到抵达终点线后第一步截止，重复3次，取平均值。每项记0～1分
总分≥3分表示脆弱握力测试患者被要求紧握测力计，使出最大力量，每只手完成3次，记录最大值。身体活动
调查问卷很多调查表被认可；推荐以每周活动消耗千卡能量的调查表（如Minnesota业余时间活动表，PASE表，Paffenbarger表）CES_D问卷患者被问及2个问题，在过去一周你多长时间能做一次你喜欢的事件？或是你喜欢但做不到？（≥3d视为经常0～2d视为不经常）体重减轻没有刻意通过节食或体育锻炼导致体重变化弗里德评分包括了行动缓慢、身体虚弱、体力活动少、疲倦和肌肉萎缩，具备三项以上被看作为脆弱。这是最常被引用的脆弱评分，并且已经被证明对老年人和冠心病患者的死亡率和致残率有一定的预测价值。认知能力和情绪是否应该被考虑作为脆弱性评估的第六和第七个项目，或者仅作为影响因素，仍然值得探讨。不足的身体活动能力（SPPB）表现为缓慢，虚弱、平衡能力，通过3min的身体活动能力实验（走路、俯卧撑、骑车）来判断。每项设定为0～4分，总分不足5分的被认为是脆弱的。在多种脆弱性评估的比较中，5米步行速度以及更小程度的握力已经被推荐为脆弱性评估的独立评估项目，优于其他复杂的和耗时的评估项目。步行速度测试的可信度是最佳的，它可以适时改变，并且根据步行速度做出有意义的改进（005～02m/s）。步行距离在3～10米之间变化，但是这个距离对速度的测量影响很小。5米的距离被应用于大多数注册评估中，在这个距离范围内允许患者去完成一次稳定的行走，却不会诱发心肺相关的不适症状，短距离的行走和舒适的步伐对心肺功能不全的患者是有利的。这个试验的要点不同于传统的6min步行试验或者运动负荷试验。以上所提及的工具反映了脆弱性的临床表现，还有另外一部分反映了一系列的缺陷，这种缺陷包括多种症状、体征、合并症、残疾和软弱的性格。
4脆弱与康复治疗
毫无疑问，老年心血管病患者的脆弱评估能为临床提供有价值的预后信息，并且能协助临床医生为患者制定最佳的治疗方案。值得指出的是，脆弱不是中止进一步治疗的一个原因，而是采取更合理治疗的一种参考。但仅仅用脆弱去确定一个患者是否接受积极的治疗存在片面性。脆弱对于治疗方案的决定有直接的作用，但目前还没有明确的关于脆弱测试的金标准。
心脏康复治疗可能会改善脆弱，但还要被进一步证明，尤其是对于老年虚弱患者外科手术后有计划的心脏康复包括有氧的力量训练，配合营养和健康教育能有利于改善预后。此外，综合的衰老评估包括营养状态、身体机能、认知功能、老年精神病学和社会支持方面的评估在脆弱患者中应用都很重要。
5问题和展望
目前有关脆弱的临床和基础研究不多，导致脆弱的确切机制尚有待进一步明确。早期识别脆弱患者给予及时的干预和康复治疗，对改善预后尤为重要。迄今为止，有关老年心血管疾病管理中的脆弱性评估还没有相关的指南和专家共识的推荐和建议。已经有研究从转化医学的角度寻找和开发与脆弱有关的标志物用于早期诊断，但目前并没有成功。研究显示，衰老的生物学标记物比如端粒的长度与脆弱无相关性，其他与脆弱相关的标记物如C反应蛋白、白介素_6、睾酮、白蛋白、维生素D以及原始/幼稚T淋巴细胞等均缺乏特异性。其次，有关脆弱理想的评估工具和评价标准需要进一步确定。为此有许多相关的临床多中心研究正在进行，其中FRAILTY_AVR多中心研究在比较不同的脆弱工具，以确定哪些是能预测动脉狭窄高风险患者能耐受主动脉瓣置换术或经导管主动脉置换术。心胸外科成人心脏手术数据库收集5min步行速度的数据，作为一个大的样本来评定患者能否耐受心脏手术的价值。有关经导管瓣膜置换术的CoreValve试验和PARTNER Ⅱ试验对所有符合条件的患者进行综合的脆弱性评估。SILVER_AMI试验评估影响老年住院急性心肌梗死患者其他的脆弱危险因素。除心血管病以外，许多其他慢性疾病如脑血管疾病也开始考虑到脆弱性影响。
针对脆弱的干预措施和方法有限，一切还仅仅是开始，未来的工作可以从以下方面进行探索：（1）直接对脆弱患者采用微创的治疗措施；（2）密切监控脆弱患者，及时发现并避免不良事件发生；（3）提高和改进脆弱患者的临床和亚临床并发症的治疗防范；（4）逆转或者治疗脆弱患者的内在虚弱。脆弱不仅受到疾病严重程度的影响还与许多因素有关如认知、情绪、依从性和社会支持等。目前改善脆弱较多采取的干预措施是运动训练、补充营养、睾酮替代和综合性的衰老管理。因此，目前关于老年心血管病患者脆弱性的评估和管理还有很多工作要做。
参考文献（略，需要者与编辑部联系）