小剂量叶酸、甲钴胺治疗对高Hcy的老年急性腔隙性脑梗死患者的临床观察

梁晨　刘海　毛志锋　倪贵华

【摘要】 目的 探讨小剂量叶酸、甲钴胺治疗对老年急性腔隙性脑梗死合并高同型半胱氨酸血症患者同型半胱氨酸水平及随访期脑血管事件的影响。方法 以发病3天内入院的老年急性腔隙性脑梗死患者163例为研究对象，随机分为观察组58例和对照组105例，观察组每日给予叶酸0.4mg和甲钴胺0.5mg，口服48周。对两组患者在入院时及此后连续4周、12周、24周、36周、48周进行同型半胱氨酸水平检测，并观察1年内脑卒中复发及急性脑供血不足发生情况，采用t或x2检验进行两组比较。结果 两组在第3周、4周、12周、24周、36周、48周同型半胱氨酸水平差异有统计学意义（P<0.05），两组在脑卒中复发比较差异无统计学意义（P>0.05），观察组急性脑供血不足发生与对照组比较差异有统计学意义 （P<0.05）。结论 小剂量叶酸、甲钴胺治疗对老年急性腔隙性脑梗死伴高同型半胱氨酸血症患者能有效的降低同型半胱氨酸水平，干预治疗可能对1年脑卒中复发无影响，但可能减少急性脑供血不足的发生。

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【关键词】腔隙性脑梗死；同型半胱氨酸；叶酸；甲钴胺；预后 中图分类号：R743

【Abstract】 Objective：To investigate junior folic acid and Mecobalamin on the eldly acute lacunar stroke patients with hyperhomocysteinemia. Methods：163 patients with acute lacunar stroke admitted to hospital within 3 days were observed，all were randomly divided into intervention group（58 cases） and control group（105 cases）.The patients in the intervention group were treated with folic acid 0.4mg and mecobalamin 0.5mg， 1 time every day for 48 weeks. The Hcy levels were observed in the day of admission，the day in successively 4 weeks ， the 12th week， 24th week， 36th week and 48th week. At the same time，the erebrovascular events were observed during the year.Then t test or x2were used for statistical analysis. Result：The significant differences were noted on the levels of homocysteine during the two groups in the 3th week，4th week， 12th week 24th week， 36th week and 48th week （P<0.05）.There were no significant differences during the two groups in the recurrence of stroke. In comparation with the contrast group，the incidence of acute cerebral circulation insufficiency obviously declined in the intervention group （P<0.05）. Conclusion：Junior folic acid and mecobalamin could effectively decrease the levels of homocysteine on the eldly acute lacunar stroke patients with hyperhomocysteinemia. Intervention may have no effect on the recurrence of stroke in 1 year， but may reduce the attack of acute cerebral circulation insufficiency.

【Key words】lacunar stroke； Homocysteine； Folic Acid；Mecobalamin； Prognosis

高同型半胱氨酸血癥是缺血性脑血管病的危险因素之一[1]，针对高同型半胱氨酸进行治疗对患者是否受益一直存在争议，本研究对我院163例老年急性腔隙性脑梗死合并高同型半胱氨酸患者分为观察组与对照组，对其不同时期同型胱氨酸的水平进行检测，以期发现两组患者同型半胱氨酸水平有无差异及干预治疗对随访期脑血管事件是否有影响。

1 资料与方法

1.1 资料

选择2012年2月至2015年4月在本院神经内科收治的老年急性腔隙性脑梗死合并高同型半胱氨酸患者163例分为两组，观察组58例，其中男35例，女23例， 年龄60～75岁，平均（67.55±5.26）岁，对照组105例，其中男63例，女42例， 年龄60～78岁，平均（67.76±7.25）岁。纳入标准： （1）腔隙性脑梗死诊断均符合《中国急性脑缺血脑卒中诊治指南2010》诊断标准[2]， 均经头颅CT或MRI证实梗死灶直径小于15mm。（2）患者年龄≥60岁。（3）血同型半胱氨酸水平>15 ？mol/L。（3）病程1小时～3天。（4）患者知情同意。排除标准：（1）严重的心、肺、肝、肾功能不全等疾病，有心房颤动、恶性肿瘤、甲状腺功能减退、血液病、全身感染及免疫系统等疾病。（2）发病前3个月内有使用维生素B6、维生素B12和叶酸及影响半胱氨酸水平药物的患者。（3）因多种原因不能复查的患者。（4）在一年的观察中因病突发死亡的患者。此次研究中观察组有1名患者因突发其它系统疾病退出该研究，有14名患者自行停药退出，有8名失访；对照组有9名失访退出该研究。

1.2方法

1.2.1入院时临床资料收集

入院后仔细询问患者一般情况并登记，记录既往病史、个人史及有无高血压、糖尿病、冠心病等，并对近3个月用药情况进行祥细询问并登记。入院后第2天晨空腹行血常规、血脂、血糖、同型半胱氨酸等检查。生化检测由OLYMPUS AU400全自动生化仪测定，同型半胱氨酸采用循环酶法进行检测。入组者于入院24h内采用全国第四届脑血管病学术会议通过的临床神经功能缺损程度评分量表评定神经功能缺损程度。

1.2.2 治疗方案及同型半胱氨酸水平不同时期检测

所有入组者使用随机数子表法随机分为观察组和对照组，所有患者均常规进行抗血小板聚集、调脂、改善循环、扩管等急性腔隙性脑梗死常规治疗，有高血压、糖尿病患者行常规降压、降糖治疗。观察组再给予叶酸0.4mg、甲钴胺0.5mg一日一次口服，口服48周。两组在入院时、第1周、2周、3周、4周、12周、24周、36周、48周均进行同型半胱氨酸水平测定。

1.2.3 随访资料

所有患者在上述的几个时点进行测量同型半胱氨酸水平的同时，进行随访登记，记录所有患者1年内出现的死亡（包括住院期间死亡）、脑卒中复发情况、急性脑供血不足，急性脑供血不足包括TIA、椎基底动脉供血不足（发病可超过24小时，但无脑梗死病灶），需排除脑部肿瘤、颈椎病、外周病变、心理因素等引起的脑部症状。

1.2.4 统计学处理 运用SPSS17. 0统计学软件包进行处理， 计数资料以率（%）表示，两组间的比较采用χ2检验；计量资量符合正态分布各变量以（一（一；）±S）表示，两组间比较采用t检验；多组比较用方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结 果

2.1两组的临床资料及实验室检测指标：见表1。两组间在年龄、性别、糖尿病、高血压、冠心病比较差异无统计学意义（P>0.05），两组间实验室检测指标差异无统计学意义（P>0.05）；两组患者急性期临床神经功能缺损程度比较差异无统计学意义 （P>0.05）。

2.2两组治疗前后同型半胱氨酸水平比较：见表2。两组在治疗第1周、2周比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗第3周、4周、12周、24周、36周、48周两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。

2.3两组近1年的随访：见表3。两组在脑卒中复发比较差异无统计学意义（P>0.05），两组在急性脑供血不足的发生比较差异有统计学意义 （P<0.05）。

3讨论

目前随着生活水平的提高，腔隙性脑梗死的发病率也逐年上升，有研究表明腔隙性脑梗死占缺血性脑卒中25%[3]，除了年龄、高血压、糖尿病等危险因素外，高同型半胱氨酸亦参与其中。但是具体的机制尚不完全清楚。大多研究者认为[4]高Hcy引起血管舒张功能受损，特别是高Hcy与低密度脂蛋白（LDL）的相互作用导致内皮功能的损害，破坏机体凝血和纤溶之间的平衡，使机体处于血栓前状态。

目前对叶酸的使用有小剂量化趋势，叶酸的用量超过1mg/d可能会引起感觉异常及感觉性共济失调，甚至会干扰锌的代谢。Lobo等[5]将不同剂量叶酸联合维生素B12、B6治疗高同型半胱氨酸血症，其研究结果显示每日给予0.4mg叶酸可能会收到与服用大剂量叶酸相同效果。高展等[6]研究了不同剂量叶酸联合维生素B12治疗高同型半胱氨酸血症，发现小剂量叶酸能缓慢降低高同型半胱氨酸血症。本研究结合国内外的研究，选取小剂量叶酸0.4mg联合甲钴胺口服，以观察同型半胱氨酸水平的变化，研究显示观察组在第3周开始同型半胱氨酸水平较对照组明显下降，以后呈持续下降，至第12周基本接近正常水平，说明小剂量叶酸与维生素B12联用能达到缓慢降低高同型半胱氨酸水平的效果。

本研究经过1年的随访观察脑卒中复发情况，观察组脑卒中复发率为8.6%，对照组为9.5%，未发现明显差异。提示干预治疗可能对卒中复发影响不大，当然因为随访的时间较短，也可能对研究产生影响。在神经内科临床中我们会发现老年人常会因头晕住院或反复住院，杨迎艳等[7]研究显示引起老年眩晕的原因最多的为椎-基底动脉供血不足，此与老年期常患脑动脉硬化、高血压、高脂血症等有关，易于影响到椎-基底动脉系统，引起缺血而致眩晕。本研究同时观察这1年中出现椎基底动脉供血不足、TIA的发病情况，将这两种情况合并为急性脑供血不足，观察组急性脑供血不足的发生率为19%，明显低于对照组34.3%，分析原因与降低高同型半胱氨酸水平可能减缓动脉硬化的进程有关，有研究显示[8]高浓度Hcy可加强LDL-C的自身氧化，增加泡沫细胞的形成，抑制载脂蛋白AI合成，减弱HDL-C的动脉保护作用。故考虑降低同型半胱氨酸水平，可影响血液中的脂质成分及血液的粘稠度，使脑供血不足的发生率有所降低。

本研究选择老年腔隙性脑梗死的病人为观察对象，患者的症状较轻，排除了较重脑梗死对同型半胱氨酸的影响，也较易复诊。且选取小剂量叶酸片联合维生素B12较适合老年患者，因老年人本身机体代谢慢，胃肠功能减退，口服大量的叶酸片会出现胃肠道反应，而小剂量叶酸几乎没有任何副作用，可长期服用，在临床上比较适用。当然研究也有一定局限，比如观察的病例数较局限，随访观察的时间还不够长，可能对远期预后结果产生影响。

总之，对老年急性腔隙性脑梗死患者合并高同型半胱氨酸血症的患者进行小剂量叶酸、甲钴胺治疗确实能有效地降低同型半胱氨酸水平，可能会减少临床急性脑供血不足事件的发生，但对1年脑卒中复发无太大影响。考虑到药物剂量小及服药次数少的特点，建议对老年高同型前胱氨酸血症的患者进行干预治疗，以期延缓动脉硬化的进程，减少脑血管事件的发生。

【参考文献】

[1]黄小琴. 血清同型半胱氨酸与脑血管病关系的研究[J].中国医学工程， 2014， 22（6）：76–77.

[2]中华医学会神经病学分会脑血管病学组急性缺血性脑卒中诊治指南撰写组.中国急性缺血性腦卒中诊治指南2010[J].中华神经科杂志， 2010， 43（2）：146-153.

[3] Feng C，Bai X，Xu Y，et al.Hyperhomocysteinemia associates with small vessel disease more closely than large vessel disease[J].Int J Med Sci，2013，10（4）：408-412.

[4] Han L，Wu Q，Wang C，et a1.Homocysteine，Ischemic stroke and Coronary Heart Disease in Hypertensive patients：A population-based，Prospective Cohort Study[J].Stoke，2015， 45（7）： 1777

-1786.

[5] Lobo A，Naso A，Arheart K，et al.Reduction of homocysteine levels in coronary artery disease by low-dose folic acid combined with vitamins B6and B12[J].Am J Cardiol，1999，83（6）：821-825.

[6]高展，丛文东，罗丹.不同剂量叶酸及维生素 B12治疗高同型半胱氨酸血症疗效分析[J]. 河北医药，2012，34（17）：2614-2616.

[7]杨迎艳，王瑞新，王海峰，等. 老年眩晕病因与临床特征275例分析[J].中国老年学杂志，2007，27（7） ：671-673.

[8] 薛爱玲.急性脑梗死患者同型半胱氨酸及血脂水平测定[J].临床荟萃，2011，26（9）：787-788.