胱硫醚β—合成酶G919A基因多态性与原发性高血压关系的meta分析

李丹丹+乔木+王喜冰+梁学清+赵昕

[摘 要] 目的 综合评估胱硫醚β-合成酶（CBS）基因G919A多态性与原发性高血压（EH）发生风险的关系。方法 全面检索PubMed、Embase、Medline、万方数据库、中国知网（CNKI）、维普资讯，收集CBS基因G919A多态性与EH发生关系的病例对照研究，优势比（OR）及95%可信区间（CI）评估关联强度，应用RevMan5.3软件对纳入研究进行异质性检验和效应值OR合并，漏斗图评价发表性偏倚；敏感度分析过程，分别以固定效应模型和随机效应模型合并OR值，以评估结果的稳定性。结果 共纳入4篇文献6组病例-对照研究，共累计EH组患者1147例，健康对照组1138例，根据异质性检验结果选取固定效应模型或随机效应模型合并数据。Meta分析结果显示：CBS基因919纯合子模型（AA vs GG）、杂合子模型（GA vs GG）、显性模型（AA+GA vs GG）、隐性模型（AA vs GG+GA）和基因频率（A vs G）与EH关系的合并OR（95%CI）分别为3.03（1.95～4.72）、1.49（1.10～2.02）、1.61（1.23～2.10）、2.65（1.26～5.57）和1.55（1.35～1.79），均P<0.01。漏斗图未检测出显著的发表性偏倚。结论 目前Meta分析表明CBS基因G919A多态性与EH发病相关联，尤其是在中国人群。

[关键词] 胱硫醚β-合成酶；原发性高血压；基因多态性；Meta分析

中图分类号：R544.1 文献标识码：A 文章编号：1009-816X（2016）06-0422-05

[Abstract] Objective To evaluate the relationship between cystathionine beta-synthase （CBS） G919A genetic polymorphisms and the risk of essential hypertension （EH）. Methods A comprehensive search was conducted on PubMed， Embase， Medline， Wanfang Databases， CNKI and VIP to collect the case-control studies on the relationship between CBS G919A genetic polymorphisms and EH. Odds ratios （OR） with 95% confidence intervals （CI） were applied to assess the strength of association. The RevMan 5.3 software was applied for heterogeneity test and combined OR and their 95%CI calculation. Publication bias was assessed through funnel plot and the combined ORs were estimated through fixed-effects models or random-effects models for sensitivity analysis so as to assess the stability of the results. Results Four related literatures （six case-control studies） on the relationship between CBS G919A polymorphisms and EH were included，involving 1147 EH patients （case-groups） and 1138 controls.Based on the heterogeneity results，fixed-effects models or random-effects models were applied to estimate the combined ORs.The meta-analyses showed that combined OR （95% CI） for CBS 919 heterozygote model（AA vs GG），homozygote model（GA vs GG），dominant model（AA+GA vs GG），recessive model（AA vs GG+GA）and gene frequency（A vs. G） were 3.03（1.95～4.72）， 1.49（1.10～2.02）、1.61（1.23～2.10）、2.65（1.26～5.57） and 1.55（1.35～1.79）. No significant publication bias was detected by funnel plot and sensitivity analysis suggested the robustness of the results. Conclusions The present meta-analysis suggests that CBS 919A genetic polymorphisms positively correlate with EH， especially in Chinese population.

[Key words] Cystathionine beta-synthase （CBS）； Essential hypertension （EH）； Genetic polymorphism； Meta-analysis

原发性高血压（essential hypertension，EH）是最常见的心血管疾病之一，主要以体循环动脉压增高为主要临床表现，目前认为其是由遗传因素和环境因素共同作用的结果[1]。众多环境及临床疾病与EH相关，其中包括钠盐的摄入、饮酒、缺乏锻炼、不良的饮食习惯、肥胖、胰岛素抵抗型糖尿病及高脂血症等[2]。尽管这些因素解释了大部分高血压发生的原因，但仍有高达60%的高血压的风险差异是由于个人的基因所引起的[3]。研究发现，血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平升高与EH的发生密切相关[4]。而胱硫醚β-合成酶（cystathionine beta-synthase，CBS）是Hcy代谢过程中的关键酶，因此，CBS基因缺陷可通过影响血浆总Hcy水平间接导致高血压的发生，其中常见的突变位点有T833C、G919A、844ins68等。目前已有关于CBS基因G919A多态性与EH发生风险关系的相关研究，但各研究结果间存在一定争议。Meta分析对于存在差异的不同研究，能够汇总多项研究结果，增大样本量，提高效应值估计精度，定量分析合并效应量，成为循证医学中有力的研究工具。本研究采用Meta分析评估CBS基因G919A多态性与EH发生风险的关系，为EH的早期诊断和筛选易感人群提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索途径和策略：计算机全面检索PubMed、Embase、Medline、万方数据库、中国知网、维普资讯，获取有关CBS基因G919A多态性与EH关系的相关研究文献。检索中文主题词或关键词为：胱硫醚β-合成酶或CBS、基因、多态性、原发性高血压。英文主题词或关键词为：Cystathionine beta-synthase or CBS，Gene，polymorphism or variant，Hypertension。检索日期截止至2016年3月1日，检索语种不限，同时辅以文献追踪法查阅相关文献，同时手工检索文献，以确保文献检索的全面性。病例报道、评论、综述、系统评价类文献不作为纳入文献。

1.2 文献纳入标准：纳入文献均符合以下标准：①原始资料为已公开发表的文献；②研究设计为病例-对照研究；③EH病例组诊断明确；④病例组和对照组各基因型数据表达明确；⑤对照组各基因型分布符合哈迪-温伯格平衡（Hard-Weinberg equilibrirum，HWE）。两位系统评价员独立筛选，对纳入文献质量进行评价并提取基本资料，包括第一作者、发表年份、民族、基因分型方法、样本量、病例组与对照组各基因型及基因频率分布情况和对照组各基因型的HWE平衡情况。如有争议则共同复查原文后协商决定。

1.3 统计学处理：对纳入研究的原始数据应用RevMan5.3软件进行合并统计分析。本研究以0R值及其95%CI为效应指标评价CBS基因G919A多态性与EH易感性的关联强度，所采用的基因型模型有纯合子模型（AA vs GG）、杂合子模型（GA vs GG）、显性模型（AA+GA vs GG）、隐性模型（AA vs GG+GA）和直接比较基因频率（A vs G）。采用Q检验评估纳入研究间的异质性，检验水准为α=0.05，同时应用I2定量异质性大小：检验水准为I2=56%，如纳入研究间无明显异质性（I2≤56%，P≥0.05）则采用固定效应模型；如异质性明显（I2>56%，P<0.05）则采用随机效应模型合并数据。绘制漏斗图评估发表性偏倚。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况：经过文献检索和严格筛选，最终纳入4篇文献[5～7，9]，共6个病例-对照研究，包括HE患者1147例，对照组1138例。因CBS基因G919A主要在我国范围内研究，故所得研究均以我国人群为研究对象，均采用PCR-RFLP基因分型方法，除赵磊（b）[8]研究的对照组不符合HWE外，其余对照组均符合HWE。各纳入文献基本特征和原始数据见表1。

2.2 Meta分析结果：异质性检验结果：纯合子模型（AA vs GG，图1，P=0.06>0.05）、杂合子模型（GA vs GG，图略，P=0.01<0.05）、显性模型（AA+GA vs GG，图2，P=0.03<0.05）、隐性模型（AA vs GG+GA，图略，P=0.04<0.05）和基因频率（A vs G，图3，P=0.05，I2=55%<56%），故纯合子模型和基因频率模型采用固定效应模型合并数据，其余模型均采用随机效应模型合并数据，与EH关系的合并OR（95% CI）分别为3.03（1.95～4.72）、1.49（1.10～2.02）、1.61（1.23～2.10）、2.65（1.26～5.57）和1.55（1.35～1.79），对应Z值分别为4.91、2.56、3.45、2.58和6.05；均P<0.01。表明CBS919各基因型模型均与EH相关联，说明CBS919多态性与EH相关。

考虑到种族差异对CBS基因多态性的影响，本文进一步进行亚组分析（如图3，基因频率A vs G各种族亚组与EH关系的meta分析，其余各基因型模型的森林图未列出），亚组分析表明，不同民族CBS919各基因型模型与EH的关联性不同（结果见表2），可见，CBS基因多态性存在明显的种族差异。

2.3 发表性偏倚与敏感度分析：漏斗图中各点分布基本对称（图4），说明无明显的发表性偏倚。在敏感度分析过程，分别以固定效应模型和随机效应模型合并OR值，其结果基本一致，并通过加入赵磊（b）[8]的研究，其合并数据分析的结果与之前结果亦一致，说明目前所得结果是稳定的。

3 讨论

血浆Hcy水平升高作为心血管疾病的独立危险因素己被广泛认同。CBS是Hcy代谢转硫基过程中的重要酶，该基因定位于染色体21q22.3，长25～30KB，编码551个氨基酸长度。CBS基因G919A位于第8外显子，当第307位氨基酸由甘氨酸（Gly）代替了丝氨酸（Ser），导致CBS活性下降，但并不影响CBS与5′磷酸吡哆醛的结合，其引起酶活性下降的机制仍不清[10]。目前对CBS基因多态性的研究主要集中在脑血管疾病及冠心病领域[11～13]。绝大多数研究者认为，CBS基因突变导致CBS缺乏或活性降低是血管性疾病的独立危险因素，CBS基因多态性存在明显的地域和种族差异，与本文亚组分析结果一致。

目前已有较多探索CBS基因G919A多态性与EH发生风险关系的研究，但各研究结果存在一定差异。本研究运用Meta分析的方法增大样本含量，提高了检验效能和效应量估计精度，将不一致的研究结果进行定量综合。本文最终共纳入6个病例-对照研究，根据异质性检验结果选取固定效应模型或随机效应模型合并效应指标OR值。Meta分析结果显示，CBS基因919纯合子模型（AA vs GG）、杂合子模型（GA vs GG）、显性模型（AA+GA vs GG）、隐性模型（AA vs GG+GA）和基因频率（A vs G）与EH的合并OR（95%CI）分别为3.03（1.95～4.72）、1.49（1.10～2.02）、1.61（1.23～2.10）、2.65（1.26～5.57）和1.55（1.35～1.79），均P<0.01。表明CBS基因G919A多态性与EH发病相关联，尤其是在中国人群，且漏斗图未检测出显著的发表性偏倚。因CBS基因G919A主要在我国范围内研究，国外未见此类研究，故所得研究均以我国人群为研究对象，但由于本研究纳入的文献数量有限，可能受到混杂因素如种族因素的影响，考虑到种族差异对CBS基因多态性的影响，本文进一步进行亚组分析，结果表明，不同民族CBS 919各基因型模型与EH的关联性不同，但为得到更可靠的结论，需要进一步开展多中心、大样本、设计良好的病例-对照研究，更新系统评价，为EH的遗传背景提供进一步证据，为其早期诊断和预防提供循证医学依据。

参考文献

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（收稿日期：2016-7-11）